克雷伯杆菌肺炎

一、概述

肺炎克雷伯杆菌旧称为弗利兰德杆菌或肺炎杆菌，因此克雷伯杆菌肺炎(Klebsiella pneumonia)也可称弗利兰德杆菌肺炎(Friedlander pneumonia)。肺炎克雷伯杆菌为革兰阴性杆菌，常寄殖于人体上呼吸道和肠道，是重要的条件致病菌和院内感染常见的病原体之一。本病多发生在有慢性酒精中毒、营养不良、衰弱的老年人。常无先兆的上感症状，发病起始可有低热、寒战、胸痛、咳嗽、咳血痰，常可伴有呼吸困难，病情严重者，可出现虚脱及谵妄、呕吐、腹泻、黄疸、皮疹等症状。

二、流行病学

肺炎克雷伯杆菌是重要的条件致病菌，呈世界性分布，酒精中毒患者、糖尿病患者和慢性阻塞性肺疾病患者容易并发克雷伯杆菌性肺部感染。在社区获得性肺炎(CAP)中，克雷伯杆菌肺炎主要发生在过度疲劳的中年人和酗酒的老年人，在马来群岛和日本中老年人的发病率在15%～40%。医院内感染则主要为成年人、儿童及婴儿，常为新生儿重症监护病房及免疫低下的住院患者。近10年来，由该菌引起免疫低下患者感染或医院感染不断增多，Meta分析显示我国医院获得性(HAP)肺炎总体发病率为2.33%，而肺炎克雷伯杆菌占HAP全部病原体的10.1%。在革兰阴性杆菌肺炎中，肺炎克雷伯杆菌占CAP的18%～64%，占HAP的30%。国外一项为期7年的前瞻性临床试验发现，在入住ICU(重症监护室)的严重CAP患者中约44.4%分离出致病菌，其中绿脓杆菌占第1位(8.3%)，肺炎克雷伯杆菌占第2位(6.9%)。2003年美国医院内感染监测系统显示革兰阴性需氧菌仍是肺炎相关主要病原体，占65.9%，约18.1%为绿脓杆菌，7.2%为不动杆菌属某些种，肺炎克雷伯杆菌占第3位，为6.9%。

大量的流行病学调查资料显示，近年来由于各种抗菌药物的广泛使用，肺炎克雷伯杆菌耐药性普遍存在，且较多分离株为多重抗药性的菌种。其耐药性可能与产生抗生素水解酶、生物被膜形成、外膜蛋白缺失、gyrA和parC基因变异、抗菌药物主动外排等机制有关。目前发现的β-内酰胺酶、氨基纯化酶等可导致肺炎克雷伯杆菌对β-内酰胺类、氨基糖苷类、磷霉素等抗生素产生耐药性。此外，质粒介导的AmpC酶和耐酶抑制剂内酰胺、酶碳青酶等β-内酰胺酶在耐药性中也发挥重要作用。肺炎克雷伯杆菌耐氨基糖苷类抗生素的主要机制是产生钝化酶，催化氨基糖苷类抗生素氨基或羟基的共价修饰，导致氨基糖苷类抗生素与核糖体结合减少，同时阻断促进药物摄取的EDP-11而产生耐药性。生物被膜是肺炎克雷伯杆菌产生耐药性的重要机制之一。目前认为，肺炎克雷伯杆菌生物被膜耐药机制可能有：生物被膜的多聚糖基质可以有效地阻止外来大分子物质渗入，并能与抗菌药物有效结合而限制其弥散至生物被膜内部，导致细菌接触的抗菌药物浓度过低而产生耐药。

肺炎克雷伯杆菌产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta lactamase，ESBLs)率比较高。国外报道产ESBLs率为10%～40%；国内华山医院报道ICU等科室分离出的肺炎克雷伯杆菌中，产ESBLs率高达51%，广州地区分离的1556株肺炎克雷伯杆菌产ESBLs肺炎克雷伯杆菌检出率达到44.7%。有文献报道，呼吸道感染的肺炎克雷伯杆菌约12%是产ESBLs的。产ESBLs和质粒介导的AmpC酶的肠杆菌科逐年增多，例如在医院获得性和ICU感染的肺炎克雷伯杆菌中分别有30.89%和43.5%是产ESBLs菌株，这与预先用过含氧亚氨的β-内酰胺类药物(头孢他啶，头孢曲松，头孢呋新，头孢氨噻肟和氨曲南)相关(RR=3.9)。

三、病因

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，K pneumoniae)属肠杆菌科克雷伯菌属，根据DNA同源性分为7个物种，包括肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、臭鼻克雷伯杆菌(Klebsiella ozaenae)、鼻硬结克雷伯杆菌(Klebsiella rhinoscleromatis)、吲哚阳性的克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)、植生克雷伯杆菌(Klebsiella planticola)、土生克雷伯杆菌(Klebsiella terrigena)和解鸟氨酸克雷伯杆菌(Klebsiella ornithinolytica)。临床上，肺炎克雷伯杆菌是该属中最重要的物种，属革兰染色阴性，兼性厌氧，不活动，常具荚膜，菌长0.6～6.0μm、宽0.3～1.5μm。其营养要求低，在普通培养基上生长迅速，血平板上35℃孵育20小时可形成直径2～3mm的光滑、湿润、黏液状菌落，部分菌株用接种针可拉出较长黏丝。分解葡萄糖产酸、产气，硫化氢阴性，多数能利用枸橼酸盐，靛基质阴性。

克雷伯杆菌在自然界中普遍，是哺乳动物黏膜和环境中的机会病原菌。其可在人类皮肤、咽部或胃肠道形成菌落，也可在无菌的伤口和尿液中形成菌落。不同研究中，克雷伯杆菌菌落的存在率不同。克雷伯杆菌被认为是大部分结肠、小肠和胆道中的正常菌群。口咽部的寄生与气管插管、宿主防御机制减退和抗生素应用有关，在宿主吸入口咽部细菌菌落后，进入下呼吸道。

导致菌落形成和感染的宿主因素包括：①住院，尤其是加强监护病房；②免疫低下状态，如糖尿病、酗酒、健康状况差；③大手术；④严重疾病；⑤抗生素治疗；⑥有创性治疗设备的延期使用；⑦存在细菌进入的途径，如直接插管(经气管)或吸入、静脉置管、鼻饲管。其中，酗酒是最常见的原发因素(占66%)，30%的酗酒者咽部存在克雷伯杆菌。糖尿病和慢性肺疾病患者也易发生，糖尿病患者存在口咽部菌群的改变，易诱发呼吸道感染。应用呼吸治疗器械者亦易发生克雷伯杆菌肺炎。

四、生理病理

原发性肺炎克雷伯杆菌肺炎常呈大叶性分布，也可为小叶性分布或两者兼有；继发性肺炎多为小叶性分布。典型的大叶性肺炎克雷伯杆菌肺炎临床已属少见，常位于上叶，特别是右上叶。因渗出液黏稠且比重较大，常使叶间隙下坠。肺炎杆菌肺炎病理形态与肺炎球菌肺炎相似，其差别主要在于前者炎症过程有肺泡壁破坏和纤维组织增生改变；肺泡组织坏死后可引起肺泡壁塌陷、肺泡通气量减少；肺部较大血管腔内血栓形成造成周围组织坏死、空洞或多发性脓腔形成；胸膜表面多有纤维蛋白渗出物覆盖，可导致胸膜粘连。其脓胸发生率较肺炎球菌肺炎高，约占25%。光学显微镜(光镜)检查急性期呈肺泡壁充血，肺泡内充满多核和单核细胞渗出物。患者肺泡壁广泛坏死，呈多发性脓肿，也可有心包炎和脑膜炎病理改变。肺炎杆菌肺炎经治疗后肺泡内炎症消散常不完全，引起纤维增生、残余性化脓性病灶或支气管扩张、肺气肿等。

五、临床表现

大多数肺炎杆菌肺炎患者起病突然，部分病前有上呼吸道感染症状。主要临床表现为寒战、发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等。痰液无臭、黏稠，痰量中等。由血液和黏液混合成的砖红色痰，临床描述为无核小葡萄干性胶冻样(果酱状)，被认为是肺炎克雷伯杆菌肺炎的一项特征，但临床少；有患者咳铁锈色痰或痰带血丝，或伴明显咯血。社区获得性大叶性肺炎与其他肺炎不同，表现为肺的损毁性改变，病情重、起病急，早期即可表现为显著的中毒症状，衰竭和低血压，体温超过39℃，发生肺脓肿、空洞、脓胸和胸膜粘连的几率增加。医院获得性感染的症状与其他病原菌感染类似，临床表现危重，可有呼吸急促和肺实变体征。

六、检查

1.血常规 通常血白细胞计数增多，中性粒细胞核左移；但有时可正常或减少。如发生粒细胞减少，提示预后恶劣。白细胞增多持续存在，提示肺脓肿形成。

2.肝功能检查 可见肝功能异常和黄疸，这可能与慢性酒精性肝病有关。

3.X线检查 肺炎克雷伯杆菌肺炎的胸部X线表现独特。典型的表现为肺叶实变，常发生在上叶中的一叶(多在右侧)，但下叶受累并不少见，50%的患者累及多个肺叶伴叶间隙下坠。支气管肺炎的小叶浸润多见于有免疫功能抑制和慢性肺部疾病患者。约半数社区获得性肺炎杆菌肺炎的小叶浸润病变可累及多个肺叶，16%～50%伴肺脓肿形成。多为多发的小空洞，直径一般不超过2cm；但小空洞也可以融合成大空洞，空洞内缘光滑、壁薄、无液平面，愈合过程慢，常可遗留广泛的纤维化。如有空洞形成，特别是存在单侧坏死性肺炎，应高度怀疑存在肺炎克雷伯杆菌感染可能。医院获得性肺炎绝大多数呈小叶浸润表现。胸腔积液、脓胸和胸膜粘连也可见。肺炎恢复期可出现肺总量下降、纤维化和胸膜增厚，偶有发现肺炎后肺气肿。如经抗生素治疗无效或疗效欠佳的情况，应进行胸部CT检查。

4.病原学检查 痰标本的革兰染色对诊断有帮助。肺炎克雷伯杆菌肺炎患者的痰液为脓性，含有大量的革兰染色阴性杆菌，典型表现为短粗革兰染色阴性杆菌。其通常由荚膜包围表现为透亮区，由于有一很大的多糖荚膜，其菌落表现为非常黏稠。肺炎克雷伯杆菌有时可为双极革兰染色阳性，但其他肠道菌也可有此表现。如果在单个细菌周围存在明显的荚膜，则单从革兰染色即可怀疑克雷伯杆菌。然而，在革兰染色中，肺炎克雷伯杆菌与其他肠道菌并不能明确区分。病原的鉴别依赖于细菌培养，包括呼吸道标本培养、血培养、胸腔积液培养。口咽部肺炎克雷伯杆菌菌落形成率高，呼吸道疾病的痰液肺炎克雷伯杆菌培养阳性率为13%，而肺炎患者可达31%。但是，有些厌氧菌所致肺脓肿或肺结核患者也可呈阳性结果，仅凭普通痰培养所分离的细菌不能区分是肺炎的病原菌抑还是咽部定植菌。据报道，20%～60%的血培养可分离出肺炎杆菌，较其他细菌性肺炎并发菌血症机会为多。如果存在胸腔积液，应尽可能行诊断性胸腔穿刺术。保护性毛刷纤维支气管镜检查或纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗，对不能经其他方法诊断的少数病例是有效的，可用以确定病原体。

七、并发症

最常见的并发症是局部的，表现为严重的肺部组织坏死。肺泡隔的损害导致多发空洞形成，严重情况下可导致肺叶坏死。病情严重患者，如在X线表现中出现不规则实质性肺透亮区，应怀疑肺叶坏死。胸腔积液在发病1周后出现。肺脓肿可在肺炎克雷伯杆菌感染数天至数周后发生。

其他并发症包括脓胸、支气管胸膜瘘形成、胸膜粘连、多重感染。治疗肺炎克雷伯杆菌感染时可发生其他病原感染，治疗其他病原感染时也可发生肺炎克雷伯杆菌感染。本症并发败血症时可发生休克和弥散性血管内凝血。迁移性病灶不常见，包括心包炎、关节炎和脑膜炎。肺炎克雷伯杆菌肺炎恢复后，常见遗留局部纤维化、未闭合空洞和肺容积缩小。预后不佳则可导致肺功能永久受损。

八、诊断

诊断主要依据临床症状与体征，X线表现及病原学培养分离出肺炎克雷伯杆菌可明确诊断。本病急性期，痰内有大量杆菌，涂片即能发现而明确诊断；慢性期，继发感染常使细菌学检查复杂化。若多次痰涂片或培养都证明克雷伯杆菌为唯一的或主要的细菌，则诊断自可明确。

1.本病多发生于中老年男性，长期嗜酒者，有慢性支气管炎或其他肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植或粒细胞减少症等免疫抑制疾病患者，以及建有人工气道机械通气的患者。

2.主要临床表现为起病急，发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、全身衰竭明显，痰量多，痰液黏稠，呈砖红色胶冻状(果酱状)，肺部可闻及湿啰音。

3.血白细胞计数增多，中性粒细胞核左移。

4.胸部X线检查显示肺叶或肺段实变，可出现多个小空洞，呈蜂窝状脓肿，并迅速融合为一大空洞，叶间隙下坠。

5.微生物学检查是确诊肺炎杆菌肺炎的唯一依据，痰涂片见短粗革兰染色阴性杆菌，周围有由荚膜包围的透亮区。痰、胸腔积液或血培养确定为肺炎克雷伯杆菌。

九、诊断标准

2006年，中华医学会呼吸病学分会制定的社区获得性肺炎(CAP)诊断和治疗指南中的诊断标准及中华医学会呼吸病学分会制定的医院获得性肺炎(HAP)诊断和治疗指南中的诊断标准。参见第四节肺炎链球菌肺炎。

十、鉴别诊断

社区获得性肺炎克雷伯杆菌肺炎应与链球菌肺炎、肺炎链球菌肺炎、军团菌肺炎鉴别。医院内感染应与假单胞菌感染、不动杆菌感染、沙雷菌感染鉴别。主要鉴别依据为病原学检查结果。

1.绿脓杆菌肺炎 毒血症状明显，主要有畏寒、发热、烦躁不安、呼吸困难、心跳加快甚至昏迷。咳嗽，咳大量脓性痰，一般为黄脓痰。典型患者咳大量翠绿色脓痰，这是绿脓杆菌肺炎的特征性之一。胸部X线检查显示双肺多发小结节状阴影(直径约0.3～0.5cm)，可融合成片状阴影，其间可见小透亮区(小脓肿)；呈现模糊状实变阴影，其间见支气管气道征；有胸腔积液，甚至脓胸；或呈弥漫性支气管炎改变。早期X线检查可出现肺脓肿，发生率可高达80%。

2.大肠埃希菌肺炎 患者一般有基础慢性病，有发热、脓痰及呼吸困难表现。胸部X线检查示支气管肺炎和脓胸。

3.流感嗜血杆菌肺炎 患者常常高热、呼吸困难及衰竭。胸部X线检查呈现以大叶性实变为主；部分为支气管肺炎改变，以两肺下叶易犯；75%的病例可出现胸腔积液，但空洞少见。

4.厌氧菌性肺炎 患者有致病菌吸入史，常高热、咳嗽、咳腥臭痰，毒血症状明显。胸部X线检查呈现支气管肺炎、脓胸、脓气胸，多发肺脓肿。

5.军团菌肺炎 有前驱症状，如无力、嗜睡等，并出现高热、肌痛、相对缓脉，咳嗽以干咳为主。有明显的肺外症状为军团菌肺炎的特征性表现，有消化系统症状，如恶心、呕吐、腹泻；神经系统症状，如头痛、意识障碍、嗜睡；心血管系统，如心包炎及心内膜炎；肾功能损害，甚至发生肾衰竭。胸部X线检查缺乏特异性，通常为下叶或肺外周斑片样浸润，甚至实变；进展迅速，无空洞，肺部病变消散缓慢。在特异性治疗后，病变的X线表现常继续进展，为本病特点。

6.肺炎链球菌肺炎 发病前，患者常有受凉、淋雨、疲劳、醉酒或病毒感染史。本病起病急，以寒战、高热、咳铁锈色痰和胸痛为特征。胸部X线检查显示肺叶或肺段实变，无空洞，可伴胸腔积液。

7.金黄色葡萄球菌肺炎 常发生于有基础疾病的患者，起病急，以寒战、高热、胸痛、脓血痰、气急、毒血症症状、休克为临床表现。胸部X线检查特征为肺叶或小叶浸润、早期空洞、脓胸，可见单个或多发液气囊腔，而且X线阴影为易变性，此起彼伏。