肺泡蛋白沉积症

一、概述

肺泡蛋白沉积症(Pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种弥散性肺部疾病，主要以肺泡内大量沉积磷脂蛋白样物质为特点。本病由Rosen等人于1958年首先报道，病变特征是肺泡及细支气管腔内堆积过量无定型、PAS阳性的富磷脂蛋白样物质，导致肺的通气和换气功能障碍。目前，根据此病的肺泡表型提示，判断其可能是一种综合征而非单一疾病。

二、流行病学

一些西方国家中，本病发病率为0.5/100万；国内尚无发病率的准确统计。本病好发于中青年，年龄为30～40岁，占患者总数的80%，且男性患者占大多数(男女比例为3∶1)。但也有新生儿、儿童、老年人发病的报道。

三、病因与发病机制

PAP病因未明，可分为获得性(或特发性，I-PAP)、先天性与继发性三种。

1.获得性 超过90%的病例是获得性的，病因未明，与遗传无关，可能与粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因缺陷及存在抗GM-CSF抗体有关。GM-CSF是一种造血细胞生长刺激因子，能刺激骨髓细胞及其干细胞的增殖、分化；GM-CSF具有调节成熟细胞的作用，包括肺泡巨噬细胞的胞饮和对表面活性物质的降解，在保持肺内表面活性物质的平衡中起着十分重要的作用。GM-CSF或其受体β链的缺乏可使动物出现与PAP患者相似的肺部病理改变，表现为肺泡腔内充满富含磷脂的蛋白样物质，肺泡巨噬细胞呈泡沫状，支气管肺泡灌洗液(BALF)中SP-A(肺泡表面活性物质相关蛋白A)、SP-B和SP-C明显升高。特发性PAP患者存在GM-CSF蛋白表达异常，对转基因小鼠的研究发现，GM-CSF及其β链受体的缺乏可能是PAP发病的主要原因。GM-CSF编码基因缺失可导致小鼠肺泡蛋白沉积；通过转基因技术在肺组织重构GM-CSF表达，可使基因缺失小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消失，肺部病理改变恢复正常；另外，把正常小鼠的骨髓移植到基因缺失小鼠体内，也能使肺内表面活性物质恢复平衡。

2.继发性 继发性PAP与许多基础疾病有关。

(1)PAP常继发于恶性肿瘤或其他导致患者免疫功能严重低下的疾病，最常见于造血系统的恶性肿瘤。在造血系统的恶性肿瘤病例中，继发性PAP反映了肺巨噬细胞的数量缺乏或功能障碍，由此导致清除肺表面活性物质的功能障碍；如急性髓细胞样白血病并发PAP患者中，白血病克隆细胞对GM-CSF缺乏反应，导致肺巨噬细胞功能障碍。而当造血功能恢复正常时，PAP患者的症状缓解说明肺巨噬细胞可能在PAP的发病机制中起重要作用。免疫缺陷性疾病也常常并发PAP，如胸腺发育不全、重度联合免疫缺陷症、免疫球蛋白A缺陷或医源性免疫抑制剂的大量应用(如接受器官移植的患者)。基因缺陷性疾病赖氨酸尿性蛋白耐受不良(lysinuric protein intolerance)是一种少见疾病，是由于氨基酸转运蛋白基因位点的突变导致细胞膜运送氨基二羧酸功能障碍，而出现多系统的异常表现(如造血功能的异常)，而其合并出现PAP的比例很高。PAP常发生于恶性肿瘤化疗后的慢性期，艾滋病患者或HIV感染者并发PAP，均说明免疫功能低下与PAP有关。

(2)感染因素：部分PAP患者可能与结核分枝杆菌感染或奴卡菌感染有关，在其肺泡灌洗液中可以分离培养到结核分枝杆菌或奴卡菌。此外，在真菌感染、HIV感染或其他自身免疫缺陷性疾病中发现，卡氏肺孢子虫感染与部分PAP病例有关。

(3)本病的发生可能与吸入(通常在短时间内吸入高浓度)某些无机矿物质或化学物质有一定的相关性。例如，水泥尘、植物纤维素、石英粉、焦性铝粉、白陶土、钛等粉尘的吸入，可引起PAP。

3.先天性 先天性PAP大多在婴幼儿或儿童期发病，可有明显的家族史。PAP是引起新生儿急性呼吸窘迫综合征的罕见病因，可能是遗传性的，与基因突变有关。遗传性PAP通过常染色体隐性遗传：①在SP-B基因中的纯合子发生了框架转移，导致SP-BmRNA不稳定，SP-B蛋白水平降低，且使SP-C的蛋白合成不稳定；②近来有报道称SP-C的突变可以引起小儿呼吸窘迫综合征；③在动物试验中，基因敲除SP-D可以引起肺巨噬细胞的功能障碍和表面活性物质的增加而引起PAP，但是SP-C、SP-D导致的PAP的组织病理学表现不同于SP-B缺乏引起的病理表现；④部分患有PAP的新生儿表现出呼吸窘迫的症状，但SP-B表达没有异常，而是GM-CSF受体β链缺乏。目前为止，还不能确定是GM-CSF受体中的哪一个受体突变引起PAP，但是可以肯定的是GM-CSF与遗传性PAP有关。

四、病理

肉眼可见一黄色的实变区，割开肺叶表面后有油脂样物质流出。光镜下典型表现是，肺泡内或终末细支气管内充满过碘酸-希夫染色(PAS)呈深紫色的脂蛋白样物质，水肿或淋巴细胞浸润使肺泡间隔变厚，但肺泡结构仍然保存较好。透射电镜超微结构显示，肺泡腔内有大量细胞碎片和同心分层的环状结构。上述结构代表着磷脂，与Ⅱ型肺泡细胞内的包涵体结构相同。相反，管状的髓样结构很少。患者肺泡内仅有少量的巨噬细胞，其吞噬了大量复杂的磷脂蛋白包涵体。这些包涵体与肺泡Ⅱ型细胞内的嗜酸包涵体或分层小体相似。

五、临床表现

隐匿进展的活动后呼吸困难是本病最主要的症状，病情严重或合并感染时可有静息时气短；常伴咳嗽，多为刺激性干咳，偶有白色黏痰，继发感染时可有黄色脓痰；少见胸痛、咯血；有时伴乏力、体重减轻和食欲减退；多有低热，如有高热，常提示有继发性感染并可排除肺泡蛋白沉积症。患者体征不明显，静息时可无肺部体征或呼吸音减弱，偶有吸气末的爆裂音。肺部体征与胸部X线表现不平行，是本病的特征。1/3的患者可见到杵状指(趾)。疾病进展期患者可有中心型或周围型发绀。

六、检查

1.一般检查 血常规检查示血红蛋白正常或仅有少数轻度增高，白细胞一般正常，血沉正常。血生化检查有血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高，但其特异性同工酶无异常。一般认为血清LDH升高与病变程度及活动性有关，其升高的机制可能与肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞死亡增多有关。少数病例的血清球蛋白增高，但无特异性。近年来，有学者发现肺泡蛋白沉着症患者血清中SP-A和SP-D较正常人明显升高，但SP-A在特发性肺间质纤维化(IPF)、肺炎、肺结核和泛细支气管炎患者中也有不同程度的升高，而SP-D仅在IPF、PAP和结缔组织并发的肺间质纤维化患者中明显升高，因此对不能进行支气管镜检查的患者行血清SP-A和SP-D检查可有一定的诊断和鉴别诊断意义。

痰中可查到PAS染色阳性物质，但其他肺部疾病(如慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎和肺癌)患者的痰液PAS也可出现阳性，加之PAP患者咳痰很少，故痰液检查在PAP患者中的使用受到很大限制。近年来，有学者报道，在PAP患者痰中SP-A浓度较对照组高出约400倍，此对照组疾病包括慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、IPF、肺炎和肺癌患者，提示痰SP-A检查在肺部疾病鉴别诊断中有一定意义，但需进一步研究证实。

2.影像学检查 胸部影像学表现与临床表现不平行，临床症状及体征常较胸部影像学表现轻、出现晚，故胸部影像学检查有助于PAP的早期诊断。典型的PAP胸部X线表现为：以两侧肺门为中心，对称分布的向下、外放散的弥漫细小的羽毛状或结节状浸润影，呈“蝶翼”状，酷似心源性肺水肿表现；病变一般不发生钙化，不伴肺门、纵隔淋巴结肿大及胸膜病变。胸部CT及HRCT检查对PAP有诊断性价值。典型的PAP在CT上表现为双肺弥漫分布的斑片状、多边形或不规则毛玻璃样密度增高阴影，致密影中可见支气管气影征，病灶与周围肺组织分界清晰，形成鲜明的对照，呈“地图”样表现。HRCT可以清楚显示病变的范围、密度、间质改变，可清晰显示肺内毛玻璃样改变，其内有小叶间隔增厚，呈网格状，因其边缘为多边形，故呈“鹅卵石”(cobble stone)样改变。此外，PAP在影像上还可表现为肺水肿样、间质纤维样、肺实变样等改变。儿童肺泡蛋白沉积症的胸部X线表现只有网状结节、粟粒样结节，及不同大小融合在一起的征象，无特征性的改变。

3.肺功能检查 肺功能呈限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，阻塞性通气障碍较少见，但吸烟者可有阻塞性通气功能障碍。动脉血气的氧分压和血氧饱和度下降，肺泡-动脉血氧分压差随运动量的增加而下降明显。

4.支气管肺泡灌洗 BALF中可查到PAS染色阳性，阿辛兰染色为阴性，这有助于确定诊断。BALF中还包括血清蛋白和表面活性物质特殊蛋白，如SP-A和SP-D。

七、诊断标准

由于本病较罕见，且临床表现无特异性，因此诊断较困难。在隐匿进展的呼吸困难和肺内感染征象经正规抗炎、抗结核治疗无效时，应考虑此病。

1.隐匿进展的活动性呼吸困难或肺内感染经正规治疗(抗炎、抗结核)久治不愈。

2.部分病例有杵状指(趾)、发绀，肺部呼吸音减低，肺部体征与胸部影像学表现不平行。

3.胸部X线表现为肺门周围弥漫性肺泡浸润影，呈蝶状或羽毛状，心影不大。

4.胸部HRCT显示广泛肺泡内实变、肺泡间隔增厚，并可清楚显示所谓的“垢积征”。

5.支气管肺泡灌洗检查：灌洗液呈白色，磷脂含量增多，其巨噬细胞内可见大量PAS染色阳性、阿辛兰染色阴性的颗粒。

6.经支气管镜和开胸肺活检在肺泡腔内可见大量磷脂性物质，炎性细胞较少，巨噬细胞内可见大量PAS染色阳性、阿辛兰染色阴性的颗粒。

具有第5或第6项加第3或第4项及以上者可诊断PAP。

八、鉴别诊断

本病为罕见疾病，病程长，临床症状、体征及胸部影像学检查均无特异性，诊断较为困难，常需排除诊断。本病需与肺部特殊感染、肺结核、肺泡癌、肺间质纤维化、慢性心功能衰竭、肺动脉高压、过敏性肺泡炎等鉴别。