韦格纳肉芽肿病

一、概述

韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis，WG)是一种多系统疾病，主要临床病理特征为呼吸道的肉芽肿炎症和弥漫性坏死性血管炎。其主要累及上、下呼吸道和肾脏，也可同时累及眼、耳、心脏、皮肤、周围和中枢神经系统及关节等器官。

1936年和1939年，Friekrich Wegener最先报道了3个均因肾衰竭或败血症而在短期内死亡的病例。因其病变以肉芽肿性炎症累及上、下呼吸道伴系统性血管炎和局灶性坏死性肾小球炎，Wegener称之为“鼻源性肉芽肿”，后改称为“肺源性肉芽肿”。后来，人们将上和(或)下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症、泛发的局灶性坏死性血管炎累及动、静脉和局灶性肾小球炎称为“韦格纳三联征”。

二、流行病学

本病发病率尚不清楚；男性发病率略高于女性，可见于任何年龄，但以40～50岁中年男性较多；临床上可分为呼吸道受累而无其他器官受累的局限型和包括肾脏在内的多系统受累的系统型。发病初期患者大多为局限型，此后可发展为系统型；部分患者初期即表现为系统型；少数只表现为局限型，而不会进展为系统型。

Mayo Clinic报道的323例患者分布情况中，男性174例，女性149例；平均年龄51.9岁，年龄范围12～78岁；没有发现地理、职业或遗传因素与发病相关。72%的WG患者都有肺的侵犯，WG是可累及肺血管炎的最常见的疾病。大约30%的患者仅有胸部X线异常而无任何症状。

三、病因

病因不明，目前被认为是一种自身免疫性疾病。这是由于WG与抗PR3的自身抗体有强特异性；抗体效价与临床疾病活动相关，并可预示疾病复发；疾病对免疫抑制剂反应。此外，患者易冬季发病，一般都有感冒样前驱症状，且支气管肺泡灌洗液分析提示有中性粒细胞性肺泡炎，因此认为呼吸道感染或吸入性过敏可能是WG的诱发因素。

四、发病机制

1.遗传因素 Gencik研究发现：在ANCA相关的系统性血管炎患者中，HLA-DRB1*13和HLA-DRB1*0603的表达轻度降低；在终末期肾病人群中，HLA-DRB1*04过度表达；染色体6p上的几个单体型与系统性血管炎显著相关。此外，有研究证实WG与a抗胰蛋白酶PiZ基因存在一定关系。

2.ANCA 目前，有相当多的证据支持ANCA在韦格纳肉芽肿病致病过程中有一定作用，其可能参与了血管的激活和损伤。

应用间接荧光法(IIF)可测定ANCA。根据粒细胞的染色形式，将ANCA分为3个类型：①胞质型ANCA(cANCA)；②核周型ANCA(pANCA)；③不典型ANCA。

ANCA参与相关血管炎的机制如下：①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或)单核细胞；②循环中已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞表面表达ANCA抗原；③已启动的中性粒细胞和(或)单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活而释放毒性氧基和溶酶体酶，导致内皮细胞损伤，最终形成坏死性炎症；④ANCA激活的中性粒细胞和(或)单核细胞释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，使内皮细胞损伤至凋亡，且已结合的蛋白酶3和髓过氧化物酶可作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，再吸引其他中性粒细胞；⑤ANCA激活的单核细胞产生单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、IL-8等趋化物质，扩大中性粒细胞和单核细胞的募集程度，即可能导致肉芽肿的形成。

3.近年来，有学者发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关，即微小病毒B19和金黄色葡萄球菌。葡萄球菌产生的超抗原可能是WG触发因子，可激发自身反应T淋巴细胞，亦可激活自身反应B淋巴细胞，参与血管炎的病理过程。Finkel在WG患者中发现，抗-B19 IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白可显著改善患者症状。

4.肉芽肿形成机制 当WG患者暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF-a、IFN-γ)产生增加，进而启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞的激活。

五、病理

病理学改变可以提示本病，但并不具有特征性。本病主要病理所见是坏死性肉芽肿，特别是当病变局限于上和(或)下呼吸道时，而血管炎并非本病诊断的必需条件。本病的特征性病理学特点是灶性分布的嗜碱性坏死伴栅栏状分布的组织细胞。最早期的病变是坏死病灶周围密集分布的多形核白细胞形成的微脓肿，而出现巨细胞是一重要特征。血管炎可累及小动脉、小静脉和毛细血管，出现以巨细胞或单个核细胞构成的特征性肉芽肿改变。如出现肺泡毛细血管炎症(即所谓毛细血管炎)，则可有肺泡出血表现。但上述改变并非特异性，需有其他部位典型组织病理学改变或阳性cANCA支持。如临床表现典型且cANCA阳性，可不需要病理证据而建立诊断。

六、临床表现

本病临床表现广泛，病程进度多样，起病急缓不一。有些患者表现慢性鼻塞和鼻出血多年，鼻部逐渐变形呈鞍形；有些患者表现为呼吸衰竭和肾衰竭，同时伴皮肤广泛坏死和多发性单神经炎。临床表现主要取决于病变的原发部位。

1.上呼吸道 包括耳、鼻、喉、鼻窦、咽鼓管、中耳、第Ⅷ对脑神经、咽、气管和乳突，是疾病初期最常见的受累部位。其最常见的症状是鼻塞伴鼻出血，常为浆液血性分泌物，患者常主诉面部正中、深部疼痛；可见鞍鼻(是鼻软骨溶解的结果)，也可偶见中隔穿孔；常见慢性中耳炎，少见慢性乳突炎和胆脂瘤。中耳的炎症可导致传导性听力丧失，而血管炎累及耳蜗可致感觉神经性听力丧失。梨状骨溃疡是可靠的征象。会厌下狭窄常与其他部位呼吸道受累相伴，也可表现为与cANCA相伴的单独表现。会厌下狭窄患者可因出现喘鸣而误诊为哮喘(有喘息、呼吸困难、咳嗽及因阻塞感染引起的症状)。流速-容积曲线出现吸气和呼气支均变扁平时，可考虑有此病的可能。炎症和瘢痕性损害也可累及气管和大支气管，偶尔可致段支气管的完全闭塞而引起不张或反复的阻塞性肺炎。患者罕有明显的牙龈炎症改变，呈现“草莓龈”。

2.肺 肺受累占72%，其中11%为肺单独受累而不伴明显其他器官受累。患者可无任何症状，或只表现为咳嗽、胸痛和偶尔咯血。弥漫性肺泡出血者均出现严重呼吸困难，甚至出现严重呼吸衰竭，以致需要呼吸机支持治疗。支气管树的炎症性和瘢痕性损害可导致不张或反复性阻塞肺炎。经典的X线所见为双侧多发的肺小结节影，其大小不等、边界多变，有50%出现空洞。

3.肾脏 肾受累占57%，但患者常没有症状，尿中可有蛋白质、红细胞管型，或可有血尿及肾功能不全。在疾病早期，肌酐清除率试验和血清肌酐可在正常范围；但随病理损害的加重，可出现相应变化。有些患者肾损害是隐匿性的，在肾活检时才发现局灶性肾小球肾炎。

4.神经系统 发病初期少见，但在疾病发展过程中约1/3的患者可出现神经症状；与性别和年龄无关；常见多发性单神经炎，偶见以神经系统表现为主要症状者；与肾受累明显相关。当出现颅神经病变时，也常侵及第1、第6、第7对脑神经。

5.眼及眼眶 眼及眼眶常受累，占29%，“红眼”征可以作为导向性症状和体征，并最后导致WG。

6.皮肤 14%的患者有皮肤损害，常见病理表现为白细胞碎片性血管炎，包括血管外肉芽肿和坏疽性脓皮病。其临床表现包括紫癜、坏死性溃疡、斑疹、小结节、瘀血斑、表浅浸蚀性病变、大疱和红斑，其中可触及紫癜最常见。本病常侵犯下肢，其次为上肢，应特别注意检查肘部病损。皮肤损害是系统性血管炎的标志，并常伴有肾损害。

7.关节 可有单关节炎、游走性寡关节炎和对称性多关节炎。患者感觉关节痛，但无畸形。

8.其他部位 早期可侵犯唾液腺；可侵犯心血管系统，表现有心包炎、心肌炎、心律失常；偶侵犯前列腺(变硬、有结节，使小便受阻)、膀胱、阴茎；消化道受侵可引起腹痛、腹泻、便血及肠穿孔；约半数患者有发热；35%的患者明显消瘦。

七、检查

1.胸部X线检查 两肺显示单个或多个圆形结节状阴影，大小、边界不一，其中一半可有不规则厚壁空洞改变；有时可有弥漫性肺泡出血，呈大片状浸润阴影或播散性结节状阴影；可有胸腔积液；少数有肺门淋巴结肿大。

2.一般检查 血白细胞计数、嗜酸粒细胞、血小板增加，血沉可正常或明显增快；有肾损害和肺泡出血的患者常表现贫血。尿液检查有蛋白质、红细胞、白细胞及红细胸管型；肾受损者的血肌酐、尿素氮升高，免疫球蛋白、γ球蛋白、C反应蛋白也常增高。50%的患者有类风湿因子阳性，尤其多见于多器官受累者。

3.血浆胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cytoplasmic staining patterm of antineutrophil cytoplasmic antibodies，cANCA) 可在90%的未治疗活动性WG患者中呈阳性。

八、诊断标准

1.口腔溃疡或脓性、血性鼻分泌物。

2.胸部X线表现异常(肺结节影、空洞或固定浸润灶)。

3.尿沉渣有红细胞管型或高倍显微镜视野下有5个以上红细胞。

4.活检有肉芽肿炎症和坏死性血管炎。

5.cANCA阳性。

具有第4～5项，以及第1～3项中任一项者可以诊断为WG。

九、鉴别诊断

1.变应性肉芽肿性血管炎 是以哮喘、嗜酸粒细胞增多和坏死性肉芽肿性血管炎为特征的全身性疾病。患者无骨质破坏，肾脏受累罕见；ANCA阳性率为10%～60%，但为pANCA，其靶抗原一般为髓过氧化酶。

2.轻症急性胰腺炎(MAP) 是一种主要累及毛细血管、小动脉和小静脉的坏死性血管炎；以坏死性肾小球肾炎及肺毛细血管炎常见，但无肉芽肿形成；约50%的患者pANCA阳性，特异性为80%。

3.结节性多动脉炎 为中、小动脉受累的坏死性血管炎；以高血压、肾脏受累常见，但无肉芽肿形成及上呼吸道微血管受累，在皮下血管周围可触到结节并有压痛；部分患者血嗜酸粒细胞可明显增多，ANCA阳性率低。皮肤活检有助于诊断。

4.肺出血-肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome) 表现为肺出血和肾小球肾炎，而其他脏器受累少见；抗基底膜抗体阳性，经免疫组化检查可在肺和肾组织中见到该抗体的线状沉积。

5.本病还应与肺结核、结节病、淋巴瘤样肉芽肿鉴别。