结节病

一、概述

结节病(sarcoidosis)是一种多系统、多器官受累的肉芽肿性疾病。本病常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床上90%以上病例有肺部病变；其次是皮肤和眼部病变；浅表淋巴结、肝、脾、肾、心脏、骨髓、神经系统等，几乎全身各器官均可受累。本病为一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。

二、流行病学

结节病的发病情况于世界各地颇有不同，一般寒冷地区发病较多，而热带地区较少。瑞典年发病率最高，为64/10万，尸检结果示实际患病率可达267/10万～641/10万；其他北欧地区年发病率为17.6/10万～20/10万。美国年发病率为11/10万～40/10万，以黑人居多。日本自1912年至1990年已报道3106例。我国1958年报道首例，至1991年已报道了400余例。

结节病多见于中青年人，儿童及老年人亦可罹患。据统计，20～40岁患者占发病总人数的55.4%，19岁以下者占12.9%，60岁以上者占8.3%，平均发病年龄为38.5岁。本病男女发病率大致相同，女性略多于男性(比值为7∶5)，黑人中女性为男性的2倍。

三、病因及发病机制

目前结节病的病因尚不明确，曾有人对感染因素(如细菌、病毒、支原体、真菌类等)进行观察，并对遗传因素进行研究，但都未获确切证据。近年，有学者以PCR技术发现结节病患者结核杆菌DNA阳性率达50%，因此提出结节病是分枝杆菌侵入组织的结果，但许多实验未证实此论点。

现多数人认为细胞免疫功能和体液免疫功能紊乱是结节病的重要发病机制。在某种(某些)致结节病抗原的刺激下，肺泡内巨噬细胞(Am)和T细胞被激活；被激活的Am释放白介素-1(IL-1)。IL-1是一种很强的淋巴因子，能激发淋巴细胞释放IL-2，使T细胞成倍增加；并在淋巴激活素的作用下，使B淋巴细胞活化，释放免疫球蛋白，使自身抗体的功能亢进。被激活的淋巴细胞可以释放单核细胞趋化因子、白细胞抑制因子和巨噬细胞移行抑制因子。单核细胞趋化因子使周围血中的单核细胞源源不断地向肺泡间质聚集，使结节病时肺泡内浓度约增长为血液的25倍。在许多未知的抗原及介质的作用下，T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞等浸润在肺泡内，形成结节病早期阶段——肺泡炎阶段。随着病变的发展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而巨噬细胞衍生的上皮样细胞逐渐增多，在其合成和分泌的肉芽肿激发因子(granuloma-inciting factor)等的作用下，病变组织逐渐形成典型的非干酪性结节病肉芽肿。后期，巨噬细胞释放的纤维连结素(fibronectin，Fn)能吸引大量的成纤维细胞(Fb)，并使其和细胞外基质黏附，加上巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子(growth factor of fibroblasts，GFF)，促使成纤维细胞数增加；与此同时，周围的炎症和免疫细胞进一步减少以致消失，而导致肺的广泛纤维化。

总之，结节病是未知抗原与机体细胞免疫和体液免疫功能相互抗衡的结果。由于个体的差异(年龄、性别、种族、遗传因素、激素、HLA)和抗体免疫反应的调节作用，视其产生的促进因子和拮抗因子之间的失衡状态，而决定肉芽肿的发展和消退，表现出结节病不同的病理状态和自然缓解的趋势。

四、临床表现

结节病的临床表现视其起病的缓急和累及器官的多少而不同。胸内结节病早期常无明显症状和体征，有时有咳嗽、咳少量痰液，偶见少量咯血，可有乏力、发热、盗汗、食欲减退、体重减轻等症状；病变广泛时可出现胸闷、气急甚至发绀。如合并感染、肺气肿、支气管扩张、肺源性心脏病等，则会加重病情。如同时累及其他器官，可发生相应的症状和体征。皮肤受累最常见者为结节性红斑，多见于颈面部、肩部或四肢，也有冻疮样狼疮(lupuspernio)、斑疹、丘疹等，有时发现皮下结节；侵犯头皮可引起脱发；大约有30%的患者可出现皮肤损害。眼部受损者约有15%的病例可有虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜-结膜炎等；此外，还可出现眼痛、视力模糊、睫状体充血等表现。部分患者有肝和(或)脾肿大，可见胆红素轻度增高和碱性磷酸酶升高，或有肝功能损害。纵隔及浅表淋巴结常受侵犯而肿大。如累及关节、骨骼、肌肉等，可有多发性关节炎，X线检查可见四肢、手足的短骨多发性小囊性骨质缺损(骨囊肿)；肌肉肉芽肿可引起局部肿胀、疼痛等。约有50%的病例累及神经系统，其症状变化多，可有脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎等临床表现。结节病约有5%的病例累及心脏，累及心肌时可有心律失常甚至心力衰竭表现，亦可出现心包积液。结节病可干扰钙的代谢，导致血钙、尿钙增高，引起肾钙盐沉积和肾结石。累及脑垂体时，可引起尿崩症；下视丘受累时，可发生乳汁分泌过多和血清乳泌素升高。腮腺、扁桃体、喉、甲状腺、肾上腺、胰、胃、生殖系统等受累时，可引起有关的症状和体征，但较少见。

五、检查

1.血液检查 活动进展期可有白细胞减少、贫血和血沉增快。有1/2左右的患者血清球蛋白部分增高(以IgG增高者多见)，血浆白蛋白减少。患者血钙增高，血清尿酸增加，血清碱性磷酸酶增高。血清血管紧张素转化酶(SACE)活性在急性期增加(正常值为17.6～34U/ml)，对诊断有参考意义；血清中白介素-2受体(IL-2R)和可溶性白介素-2受体(sIL-2R)升高，对结节病的诊断有较为重要的意义；a、血清腺苷脱氨酶(ADA)、纤维连结蛋白(Fn)等升高，在临床上有一定参考意义。

2.结核菌素试验 约2/3的结节病患者对5U结核菌素的皮肤试验无反应或有极弱反应。

3.结节病抗原(Kveim)试验 以急性结节病患者的淋巴结或脾组织制成1∶10生理盐水混悬液体为抗原。取混悬液0.1～0.2ml作皮内注射，10日后注射处出现紫红色丘疹，4～6周后扩散到3～8mm，形成肉芽肿，则为阳性反应。切除阳性反应的皮肤作组织学诊断，阳性率为75%～85%左右，有2%～5%为假阳性反应。因无标准抗原，故应用受限制，近年逐渐被淘汰。

4.活体组织检查 取皮肤病灶、淋巴结、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织作病理检查，可助诊断。在不同部位摘取多处组织活检，可提高诊断阳性率。

5.支气管肺泡灌洗液检查 结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)检查在肺泡炎阶段，淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD、CD/CD比值明显增高；B淋巴细胞的功能亦明显增强；IgG、IgA升高，IgG、IgG升高更为突出。有报道称，若淋巴细胞在整个肺效应细胞中的百分比大于28%，则提示病变活动。

6.经支气管肺活检(TBLB) 结节病TBLB阳性率可达63%～97%；0期阳性率很低，Ⅰ期阴性率为50%以上，Ⅱ、Ⅲ期阳性率较高。

7.X线检查 异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，约有90%以上的患者伴有胸部X线改变。目前普通X线检查对结节病的分期仍未统一。1961年，Scandding将结节病分为四期(Ⅰ～Ⅳ期)，近年又将其分为五期(0，Ⅰ～Ⅳ期)。而目前较为常用的仍是Siltzbach分期，国内亦采用此分类方法。

(1)0期：肺部X线检查阴性，肺部清晰。

(2)Ⅰ期：两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右气管旁淋巴结肿大，约占51%。

(3)Ⅱ期：肺门淋巴结肿大，伴肺浸润。肺部病变广泛对称地分布于两侧，呈1～3mm的结节状、点状或絮状阴影；少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在1年内逐渐吸收，或发展成肺间质纤维化，约占25%。

(4)Ⅲ期：仅见肺部浸润或纤维化，而无肺门淋巴结肿大，约占15%。

以上分期的表现并不说明结节病发展的顺序规律，Ⅲ期不一定从Ⅱ期发展而来。

8.胸部CT检查 普通X线检查对结节病诊断的正确率仅有50%，甚至有9.6%的检查正常者肺活检为结节病。因此，近年来CT检查已广泛应用于结节病的诊断，能较准确地估计结节病的类型、肺间质病变的程度和淋巴结肿大的情况。尤其是HRCT，为肺间质病变的诊断更为精确，其层厚应为1～2mm。

9.镓(Ga)肺扫描检查 肉芽肿活性巨噬细胞摄取Ga明显增加，因此肺内结节病肉芽肿性病变和肺门淋巴结可被Ga所显示，可协助诊断。但此检查无特异性。

10.肺功能检查 结节病患者中有1/3～1/2肺功能障碍，主要表现为限制性通气功能、弥散量降低及氧合障碍，但DL的降低不如特发性肺间质纤维化明显。

六、诊断标准

1981年，Battesti提出一个综合性诊断标准，可以据此正确提高诊断。但这一标准较繁琐，因此我国结节病科研组于1985年提出了诊断标准。和Battesti诊断标准基本相比，此诊断标准重点突出，临床工作中容易掌握，内容如下。

1.结节病临床诊断

(1)结节病是一种多种器官及组织受损害的疾病，其临床表现多种多样。应排除结核病及淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病。

(2)X线检查可见肺门及纵隔淋巴结肿大，并呈对称性，伴(或不伴)有肺内网状、片状或结节状阴影。

(3)Kveim试验呈阳性反应。

(4)组织活检病理诊断证实或符合结节病。

(5)血钙、尿钙、碱性磷酸酶升高，血浆免疫球蛋白增高。

(6)血清血管紧张素转换酶活性增高。

上述标准中的(2)、(3)、(4)条为诊断的主要依据，而(1)、(5)、(6)条为重要的参考依据。

2.病理诊断依据

(1)主要为上皮样细胞形成的肉芽肿。结节均匀分布，形态、大小一致。

(2)结节内不发生干酪样坏死，偶见小灶性纤维素性坏死。

(3)结节内常见多核巨细胞[朗罕氏细胞(Langerhans’cell)和异物巨细胞常同时存在]，结节内少量淋巴细胞散在。

(4)巨细胞内偶见舒曼小体或星状小体。

(5)抗酸染色阴性。

(6)嗜银染色结节内及四周有较多的网状纤维，而结节灶中网状纤维多被破坏。

(7)结节内有时可见薄壁小血管。

七、鉴别诊断

1.肺门淋巴结结核 患者较年轻(多在20岁以下)，常有低度毒性症状，结核菌素试验多为阳性，肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时钙化，可见肺部原发病灶。

2.淋巴瘤 常见发热、消瘦、贫血等全身症状，胸膜受累可出现胸腔积液，胸内淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称性，常累及上纵隔、隆凸下和纵隔淋巴结。纵隔受压可出现上腔静脉阻塞综合征，结合其他检查及组织活检可做出鉴别。

3.肺门转移性肿瘤 肺癌和肺外癌转移至肺门淋巴结，皆有相应的症状和体征，对可疑的原发灶做进一步检查可助鉴别。

4.其他肉芽肿病 如外源性肺泡炎、铍病、硅沉着病及感染性、化学性因素所致的肉芽肿，应与结节病相鉴别，可结合临床资料及相关检查综合分析判断。