肺血管炎

一、概述

血管炎病(vasculitides)是指血管壁内及周围的炎症导致血管壁炎性细胞浸润和(或)血管壁坏死，伴有相应血供区域的供血不足、出血或梗死。肺脏血管的血管炎病称为肺血管炎(pulmonary vasculitis，pulmonary angiitis)，是由于肺血管壁发生炎症(炎性细胞浸润和血管壁坏死)而引起的一组异质性疾病的统称。肺血管炎属于病理诊断，而非确切的临床诊断，其本质应归属于风湿、免疫性疾病。

二、流行病学

肺血管炎可发生于任何年龄段。一般过敏性紫癜易发生于儿童；肉芽肿血管炎常发生于50～60岁成年人；胶原性血管炎性疾病及坏死性结节样肉芽肿病常见于女性；韦格纳肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿病、变应性肉芽肿血管炎多见于男性。胶原性血管炎性疾病和巨细胞动脉炎患者常有家族和种族的倾向性。

三、病因与发病机制

本组疾病的病因和发病机制复杂，目前认为是由感染源(病原体及代谢产物)对血管的直接损坏以及由免疫异常介导的炎性反应[包括免疫复合物、抗体(如抗中性粒细胞胞浆抗体)、T淋巴细

胞]所致。

在结节性动脉周围炎、粒细胞血管炎患者的血管内可显示有IgM、IgG及IgA存在，而补体明显降低。抗体首先沉积在血管基底膜上，并弥散到血管内或进入血流。当抗原与抗体结合后，产生免疫复合物，如为不溶性免疫复合物，即可沉积于血管壁上。由于血小板及嗜碱粒细胞等释放血管活性物质(如儿茶酚胺等)、免疫复合物沉积、补体(如C3a)的激活均可引起血管扩张，增加血管通透性；补体C5a的裂解产物可促使中性粒细胞聚集，再刺激免疫复合物释放氧自由基。

在肉芽肿血管炎中，免疫复合物沉积较少见，而补体水平往往增高。其机制可能是致敏的T淋巴细胞再次在抗原刺激下，直接产生细胞毒，吸引单核细胞并使其变成有活性的巨噬细胞，释放线粒体酶；其中部分细胞可转变成组织细胞及多核巨细胞，参与肉芽肿的形成。

四、分类

1.Saldana按照肺血管炎的病理特点，将其分为3组。

(1)第1组：坏死性肉芽肿性血管炎，病理特点为血管炎和肉芽肿病，包括韦格纳肉芽肿(典型及局限型)、变应性血管炎和肉芽肿病、坏死性结节病样肉芽肿病。

(2)第2组：血管增生性淋巴增生性疾病，以血管中心性淋巴细胞增生为主要特征，包括良性淋巴细胞血管炎和肉芽肿病、淋巴瘤样肉芽肿病、血管中心性大细胞淋巴瘤。

(3)第3组：其他血管炎，有结节性多动脉炎和变应性血管炎、肺部感染、静脉内药物成瘾、白塞病(Bechet disease)和肺动脉栓塞综合征(Hughes-Stovin syndrome)、肺动脉高压。

2.1988年Strauss报道了肺血管炎的病因分类方法。

(1)第1组：原因不明，具有明显临床、形态学综合征，可有肺累及。具体为：①韦格纳肉芽肿(WG)；②变应性血管炎和肉芽肿病(CSS)；③淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)；④坏死性结节病样肉芽肿病(NSG)；⑤支气管中心性肉芽肿病(BG)；⑥大动脉炎(Takayasu’s arteritis)；⑦结节病；⑧肺出血-肾炎综合征；⑨原因不明肺动脉高压。

(2)第2组：病因不明，具有明显临床综合征的非特异性动脉炎，肺累及是可变的。具体为：①过敏性紫癜；②类风湿关节炎；③系统性红斑狼疮；④进行性系统性硬化症；⑤干燥综合征；⑥白塞综合征(Behcet syndrome)；⑦混合性冷球蛋白血症；⑧巨细胞动脉炎；⑨外源性变应性肺泡炎；⑩其他。

(3)第3组：感染所致的血管炎。

1)组织学上病因明确。细菌性：结核病、梅毒、非典型分枝杆菌。真菌性：曲菌、毛霉菌、组织胞浆菌等。寄生虫：蛔虫病、丝虫病。

2)组织学上非特异性。细菌性：链球菌、葡萄球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌所致的败血症和心内膜炎等。

(4)第4组：重叠综合征。

1)1+1，1+2，2+2组的多血管炎重叠综合征。

2)BG+2，1+3组。

3)感染性+1或2组。

4)1或2组疾病进展中+3组。

第1组和第2组疾病的病因未明。第1组疾病靠组织学检查可诊断，第2组疾病通过临床、实验室和免疫学检查可诊断，但有时可不累及肺，且血管炎的病理学特征是非特异的。第3组疾病的病因明确，一般由感染所致，早期治疗可治愈。第4组疾病是重叠性疾病。

3.1994年，美国风湿病协会发布了系统性血管炎按照受累血管大小分类的标准，对肺血管炎的研究很有帮助。

(1)大血管性血管炎：主要是巨细胞(颞)动脉炎、大动脉炎。

(2)中等血管性血管炎：包括结节性多动脉炎、川崎病。

(3)小血管性血管炎：如韦格纳肉芽肿、变应性肉芽肿血管炎、显微镜下多血管炎、过敏性紫癜、原发性冷球蛋白血症性血管炎、皮肤白细胞破碎性血管炎(过敏性血管炎)、孤立性肺毛细血管炎。由此可见，肺血管炎多属于小血管炎的范畴。

五、病理

肺血管炎通常累及血管壁的全层，除支气管中心性肉芽肿病外，病变均以血管为中心，炎症起源于血管壁，同时累及周围组织，病理特征为：①肺动脉、肺静脉有多种成分及特征性细胞浸润，引起进行性的血管破坏、栓塞及闭塞；②肺实质也有类似细胞浸润，并伴有广泛的组织坏死和空洞形成；③邻近肺组织可以产生非特异性的病变反应，如闭塞性细支气管炎，内源性脂质性肺炎及肺间质纤维化。

炎症反应细胞有中性粒细胞、正常或异常淋巴细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、组织细胞、浆细胞和多核巨细胞，且多为多种成分混合出现。如以中性粒细胞为主时，即表现为白细胞破碎性血管炎；以淋巴细胞为主时，则是肉芽肿性血管炎的主要表现。但不同血管炎、不同病期，浸润的炎症细胞种类和数目也会有变化。如在白细胞碎裂性血管炎急性期过后，也会出现大量淋巴细胞浸润；而在肉芽肿性血管炎晚期，炎症细胞可以单核细胞、组织细胞及多核巨细胞为主，而非淋巴细胞。

不同疾病有各自的特点。WG以坏死性炎性肉芽肿和血管炎为基础病理，不累及毛细血管，病灶内有较多微脓肿，周围肺间质浸润细胞主要为淋巴细胞和多核巨细胞；免疫组织化学染色主要为T淋巴细胞和单核细胞浸润；肾脏病变呈灶性坏死性及节段性肾小球肾炎。CSS主要为肺小、中血管的炎症，以血管炎、肉芽肿和嗜酸粒细胞浸润为典型表现，血管壁内有较多嗜酸粒细胞碎片，并有嗜酸粒细胞性小脓肿。LYG浸润细胞常为多形性、多相性的非典型淋巴细胞，其具有偏心的大核和多个核仁，有异常有丝分裂，染色质粗或呈块状；免疫组织化学证明有T淋巴细胞亚群标记抗原的表达。NSG组织学特点为坏死性肉芽肿和巨细胞血管炎，肺实质内有非干酪性坏死肉芽肿，肉芽肿周围有小淋巴细胞、浆细胞及成纤维细胞包绕，坏死较WG少。BG病变主要发生在传导性气道，尤其是远端细支气管，病变部位的小气道结构消失，病灶边缘有小肺动脉，特殊染色可见到残留的气道弹性组织结构；合并哮喘者病灶中可见较多嗜酸粒细胞，行特殊染色证明肉芽肿内有真菌菌丝，但肺组织未受到侵犯；无哮喘者常无嗜酸粒细胞浸润，主要为中性粒细胞浸润。MPA浸润细胞主要为中性粒细胞，患者肾脏可产生灶性或节段性坏死性肾小球肾炎及肾毛细血管炎。

六、临床表现

本组疾病患者多有全身症状，如发热、出汗、体重下降等，但不同肺血管炎在各器官的表现多种多样。WG多见于40～60岁，男女比例为(1.5～2)∶1。其可累及全身各器官，以鼻咽部和上呼吸道症状为突出表现；下呼吸道症状表现轻重不一，发生弥漫性肺泡出血时，可有呼吸困难和呼吸衰竭；几乎均有肾损害，不及时治疗可导致肾衰竭；46%～60%的病例有皮肤病变；20%的病例有神经病变；12%的病例有心脏病变。CSS多见于20～45岁，男女发病一致，70%的病例有哮喘及变应性鼻炎史。肺受累表现为咳嗽、咯血等；63%～75%的患者出现神经炎；30%～75%的病例出现皮肤改变，包括皮肤结节等；38%～85%的病例累及心脏，常为致死原因；肾脏受累均为轻度。LYG可见于7～85岁，男女比例为2∶1；病程短。疾病初期患者即有上呼吸道和肺症状，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等；随病情发展，可导致呼吸衰竭。40%～45%的病例有皮肤病变，包括红斑、溃疡、丘疹及皮下结节等；30%的病例有神经系统症状，表现为失语、头痛、感觉异常、偏瘫、共济失调、精神错乱、昏迷等；罕见有明显肾脏病变。NSG见于30～70岁，男女比例为1∶2.2；以咳嗽、咯血、胸痛、气短等肺部表现为主，肺外表现罕见，偶有累及眼和神经的报道。BG多见于40～70岁；约1/2的患者有哮喘史，起病急，常伴发热、咳嗽、有黏液栓、气短及胸痛等；周围血嗜酸粒细胞可增高。部分为无哮喘者，症状轻，如轻咳、乏力等，少数甚至无症状。MPA平均发病年龄为50岁，男女比为(1～1.8)∶1；肺部表现与WG相似，常见症状是咯血和呼吸困难，并出现贫血，可产生严重的低氧血症，约12%的患者死于呼吸衰竭；100%累及肾脏，表现为急性进行性肾小球肾炎，出现血肌肝升高，不积极治疗迅速可发展为肾衰竭；部分患者有腹痛、消化道出血、周围神经病变或皮肤病变。

仔细体格检查常可发现诊断的线索，如皮疹、皮下结节、皮肤感觉异常、虹膜睫状体炎、马鞍鼻、口腔溃疡、外阴溃疡、心包积液、肌肉压痛、关节红肿等。肺部查体在合并上气道狭窄时可有呼吸困难；合并弥漫性肺泡出血或实变时可有呼吸音增强，合并胸腔积液时呼吸音减低；在CSS和BG中，可有哮鸣音；合并弥漫性肺泡出血或肺部感染时可出现湿啰音，出现肺间质纤维化时可有爆裂音。

七、检查

1.一般检查 血常规检查可有贫血，产生的原因与慢性病性贫血、肺泡内出血或慢性肾功能不全有关；部分患者有血白细胞增高。在CSS和BG中，嗜酸粒细胞增高；在结缔组织病，尤其是系统性红斑狼疮(SLE)活动时，可以出现血象三系减低。尿常规检查发现尿中有红细胞、蛋白质和白细胞；尿沉渣可见变形红细胞及红细胞管型，提示肾小球肾炎。大便常规可有红细胞或潜血阳性。如疾病进展，可有肝肾功能的改变。红细胞沉降率和C反应蛋白明显增高，提示了疾病活动或合并感染等。部分患者会有γ球蛋白增高和补体减低。乙肝病毒与血管炎关系密切，部分患者HBsAg(乙型肝炎表面抗原)阳性。

2.影像学检查 肺血管炎的胸部X线和CT典型表现有3种：两肺多发结节影或浸润影；两肺毛玻璃样改变；动脉瘤或动脉狭窄。WG的典型改变为双下肺多发结节影，直径为0.5～10cm，其中25%～95%可出现空洞，很少有钙化；病变常出现戏剧性变化，如迁移性或自行消失。15%～50%的WG病例出现气管/支气管肿物或黏膜增厚；21%的病例可表现为单发结节；有时可出现两肺毛玻璃样改变，提示有弥漫性肺泡出血；淋巴结肿大罕见；20%～50%的病例可出现胸腔积液。CSS的胸部X线检查可显示一过性及移行性浸润阴影，或进行性发展为弥漫性肺间质浸润；有时为两肺多发结节影或互相融合，多见于肺外带；很少出现空洞性病变，空洞常提示继发感染；气管、支气管病变少见；淋巴结肿大和胸腔积液不多见。LYG为双中下肺多发结节影，直径为0.8～6cm，30%的病例可出现空洞，无钙化；21%的病例可表现为单发结节；25%的病例伴有淋巴结肿大；40%的病例可出现胸腔积液。NSG为两肺多发结节影，直径为0.5～5cm，分布于胸膜下或沿支气管分布，空洞少见，无钙化；25%的病例可表现为单发结节；8%～79%的病例可有淋巴结肿大；少见胸腔积液。BG为两肺多发结节影，直径为2～6cm，100%可出现空洞，很少有钙化；75%的病例为单侧肺病变；淋巴结肿大和胸腔积液少见。MPA表现可与WG相似，但更多为两肺毛玻璃样改变或浸润影。结缔组织病引起的肺血管炎多数表现为肺间质性疾病。白塞综合征5%的病例可引起肺血管炎，主要为肺动脉的动脉瘤；大动脉炎极少数可以累及肺血管，主要表现为肺动脉的狭窄和闭塞，通过增强CT、MRI或血管造影可明确诊断。

3.支气管镜检查 可发现气管和大的支气管病变，如WG、MPA和LYG中的大气道肿物和黏膜增厚、溃疡等。支气管黏膜活检有助于获得病理资料，特殊染色可以除外结核和真菌感染。肺泡灌洗液为血性，巨噬细胞内有吞噬的含铁血黄素，提示肺泡内出血。较大量出血时，支气管镜可见肺段支气管内的血液。

4.免疫荧光检查 抗中性粒细胞胞浆抗体的发现是近年来最重要的诊断进展。抗中性粒细胞胞浆抗体是一种循环自身抗体，通过间接免疫荧光法测定，分为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体。胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体的抗原是丝氨酸蛋白酶3；核周型抗中性粒细胞胞浆抗体的主要抗原是髓过氧化物酶，如乳铁蛋白、溶酶体、弹力蛋白等。这些抗原主要存在于中性粒细胞的颗粒中，与防御微生物入侵有关。有研究表明，抗中性粒细胞胞浆抗体的IgG美国风湿病协会提出的WG诊断标准

1.口腔溃疡或鼻异常分泌物。

2.异常胸部X线表现，包括结节、空洞和固定浸润影；尿沉渣中有红细胞管型或每高倍显微镜视野下有5个以上红细胞；组织活检证实肉芽肿性炎症。

符合上述标准可诊断，此方法诊断敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。

(二)美国风湿病协会的LYG诊断标准

1.哮喘。

2.EOS血症。

3.单神经或多神经病变。

4.非固定性肺浸润。

5.鼻窦炎。

6.血管外嗜酸粒细胞浸润。

符合以上4项或以上可以诊断，此方法诊断敏感性和特异性分别为85.0%和99.7%。

LYG是以血管为中心的淋巴增生性疾病，诊断依赖病理检查。NSG诊断也依赖病理检查。BG诊断依赖于病理检查，肉芽肿以细支气管为中心，患者有哮喘和特应性体质，支气管内有黏液栓，周围血及组织有嗜酸粒细胞增高，对曲菌抗原具有高度敏感性，均有助于诊断。有学者认为合并哮喘的BG即是变应性支气管肺曲菌病(ABPA)。MPA无统一的诊断标准，中年男性，亚急性进行性肾功能不全，伴有弥漫性肺泡出血或其他系统性血管炎，ANCA阳性，肾脏病理为局灶性节段性坏死性肾炎且无免疫复合物沉积，排除其他疾病，即可以诊断。MPA诊断中病理检查十分重要，结合临床表现可以诊断。

(三)CSS的诊断

CSS具有三联综合征：重度哮喘；肺和肺外器官有中、小动脉及静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血EOS增高。有典型的临床三联征并除外感染性疾病等即可做出临床诊断。

(四)在肺血管炎诊断方面的诊断步骤

1.应明确肺血管炎是综合征，许多疾病均可引起肺血管炎的临床表现。

2.在考虑病因时应注意感染性疾病，如结核、真菌、细菌及寄生虫等感染。肺军团菌、革兰阴性杆菌、病毒、立克次体感染常累及小血管和毛细血管内皮。虽然肺血管炎的病因较多，但常见的为韦格纳肉芽肿、结缔组织病、变应性肉芽肿血管炎，淋巴瘤样肉芽肿也有报道。过敏性紫癜、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎均很少累及肺血管，但近年有引起肺大出血的报道。白塞病引起肺血管炎的病例约5%，主要为肺动脉瘤。大动脉炎也可表现为肺动脉狭窄和闭塞，出现肺动脉高压。

3.明确抗中性粒细胞胞浆抗体对诊断的重要性，抗中性粒细胞胞浆抗体的发现提高了肺血管炎的诊断水平。胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性可诊断韦格纳肉芽肿，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体阳性可诊断显微镜下多血管炎，敏感性和特异性均可达到90%。

4.积极获取病理学证据，但经支气管镜肺活组织检查(活检)的阳性率不到10%，因此必要时应及时行开胸肺活检，以明确诊断。

九、鉴别诊断

本病为罕见疾病，病程长，临床症状、体征及胸部影像学检查均无特异性，诊断较为困难，常需排除诊断。本病需与肺部特殊感染、肺结核、肺泡癌、肺间质纤维化、慢性心功能衰竭、肺动脉高压、过敏性肺泡炎等鉴别。

1.恶性肿瘤 原发肺内肿瘤和肺内转移癌可以表现为发热、体重下降和两肺多发结节，要注意鉴别诊断。但肿瘤常有原发部位和转移部位的症状，其诊断必须有病理依据。WG和LYG应与恶性中线性肉芽肿鉴别。恶性中线性肉芽肿主要是面部近中线的慢性进行性破坏性肉芽肿，累及鼻、咽、上腭及喉头，通常不累及肺脏，常死于全身衰竭、出血或败血症。LYG应与淋巴瘤鉴别。淋巴瘤常伴有浅表、肺门、纵隔淋巴结及肝脾肿大，浸润细胞常为单一种类细胞，免疫过氧化酶检查为单克隆免疫球蛋白。

2.感染性疾病 肺内感染性疾病，如结核病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、隐球菌病、奴卡菌病以及三尖瓣心内膜细菌性栓子栓塞的临床表现与肺血管炎相似，病理表现也可为血管炎和肉芽肿，有时开胸后病理诊断仍有争议。不过感染性疾病的血管炎一般临近感染性肉芽肿处，而WG血管炎可以远离肉芽肿。另外，特殊细菌学检查有助于鉴别诊断。支气管扩张合并感染和败血症多发脓肿的胸部X线改变也可为两肺多发结节，结合临床表现和细菌学检查可以诊断。

3.各种肺血管炎 WG常有上呼吸道病变，主要炎症浸润细胞为多核巨细胞；CSS具有哮喘和周围血EOS增高，病理上有嗜酸粒细胞浸润，坏死不明显，有纤维化的倾向；LYG病理上有浸润细胞多形性，以淋巴细胞为主，可见恶性大淋巴细胞，坏死少见；NSG肺外表现少；BG合并哮喘和曲菌过敏，病理为支气管中心性肉芽肿；MPA主要为毛细血管炎，肾脏功能进行性下降。

4.其他肺血管疾病 多发肺栓塞和肺动、静脉畸形可表现为两肺多发斑片影或结节影，根据病史、体检和实验室检查鉴别，特别是V/Q显像和血管造影，可明确诊断。二尖瓣狭窄时产生肺静脉压增高，可以出现类似MPA的肺部表现，但缺乏肺外表现，心脏超声有助于鉴别。

5.其他疾病 CSS主要与高嗜酸粒细胞血症及寄生虫药物等诱发的嗜酸粒细胞增多症相鉴别，后者均无哮喘及血管炎表现。NSG与结节病鉴别；结节病无广泛性血管炎及坏死，肺外表现多见，肺门淋巴结肿大常见，可有血管紧张素转化酶升高。BG应与哮喘鉴别。MPA应与化学物吸入引起的肺毛细血管出血鉴别。