急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征

一、概述

急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征(acute lung injury/acute respirtory distress syndrome，ALI/ARDS)是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。其主要病理特征为肺微血管通透性增高导致的富含蛋白质的肺水肿及透明膜形成，可伴有肺间质纤维化。其病理生理改变以肺顺应性降低、肺内分流增加及通气/血流比例失调为主，临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。本病是急性呼吸衰竭中最重要的部分，所占比例最大、最难治疗、病死率最高。

目前普遍采用的ALI/ARDS的定义出自1992年欧美共识会议修订的标准。因ARDS的病理特征是ALI，其病理及相关的临床表现、动脉血气分析和胸部X线改变呈动态变化过程，故将ARDS看作ALI发生发展的一个严重阶段。因此，多数学者认为，ALI重症者才发生ARDS(即ARDS患者均有ALI)，而ALI患者并不都发生ARDS。

二、流行病学

根据1994年欧美联席会议提出的诊断标准，ALI发病率为每年18/10万，ARDS为每年(13～23)/10万。2005年的研究显示，ALI与ARDS的发病率、分别为每年79/10万和59/10万，提示发病率显著增高。目前ARDS的病死率仍较高。对1967—1994年国际正式发表的ARDS临床研究进行分析，3264例ARDS患者的病死率在50%左右。中国上海15家成年人ICU，2001年3月至2002年3月的ARDS病死率也高达68.5%。不同研究中，ARDS的病因构成、疾病状态和治疗条件的差异可能是导致ARDS病死率不同的主要原因。

三、病因

多种危险因素可诱发ALI/ARDS。

1.直接肺损伤因素

(1)吸入胃内容物、淡水、海水等。

(2)弥漫性肺部感染：细菌、病毒、肺囊虫、真菌、钩端螺旋体等。

(3)吸入损伤性气体：高浓度氧、光气、烟雾、二氧化硫(SO)。

(4)肺挫损。

2.间接肺损伤因素

(1)全身炎症反应综合征：是严重感染、多发性创伤、出血性休克、胰腺炎、组织损伤等引起的全身炎症过程。

(2)代谢紊乱：肝功能衰竭、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒等。

(3)药物过量：麻醉药、美沙酮、秋水仙碱等。

(4)妇产科疾病：羊水栓塞、子痫及子痫前期。

(5)其他：心肺转流术、器官移植、心律转复术等。

病因不同，ARDS发病率也明显不同。严重感染时，ALI/ARDS发病率可达25%～50%；大量输血时，发病率可达40%；多发性创伤时，发病率达到11%～25%；而严重误吸时，发病率也可达9%～26%。同时存在2～3个危险因素时，ALI/ARDS发病率会进一步升高。另外，危险因素持续作用时间越长，ALI/ARDS的发病率越高；危险因素持续24、48及72小时时，ARDS发病率分别为76%、85%和93%。

四、病理生理

ALI/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。此外，由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。ALI/ARDS的病理生理变化主要包括以下内容。

1.非心源性肺水肿和肺表面物质减少 ARDS早期，肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量含蛋白的水肿液，形成ARDS的特征，即非心源性肺水肿。Ⅱ型肺泡上皮细胞受损、肺泡血液灌流不足、肺泡水肿及出血渗液的稀释破坏、高浓度氧气的吸入、机械通气等因素均可影响肺表面活性物质，可使肺泡早期关闭、容量减少，导致肺不张、功能残气量减少。

2.肺泡通气/血流比例失调 为ARDS的基本病理生理特征。

(1)肺内分流增加：ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液。肺泡腔被液体充盈后，通气量减少；肺表面活性物质减少，出现肺泡表面张力升高，导致肺不张。血液通过上述通气区域，形成功能性分流和真性分流。炎性细胞释放大量炎性介质使支气管收缩，水肿液堵塞小气道，也能造成肺通气障碍，形成功能性分流。肺内分流增加是ARDS发生低氧血症的重要机制。

(2)无效腔样通气：肺血管内微血栓形成、炎性介质引起的肺血管收缩、肺间质水肿对微血管的压迫等均可引起通气/血流比例增大，增加生理无效腔。

3.肺顺应性降低 ARDS时，由于肺间质和肺泡水肿、充血和肺泡表面物质的减少，致使肺容量减少、肺顺应性下降、呼吸功增加，从而使氧耗量增加。继之，呼吸浅快导致潮气量减少，使有效的肺泡通气量降低，加剧缺氧。晚期肺纤维化可使肺顺应性进一步降低。

4.肺泡通气量减少 疾病早期，疼痛、紧张、缺氧等因素刺激呼吸中枢及外周感受器，可引起通气增加，出现PaCO下降、呼吸性碱中毒。随着病情的进展，肺活量、功能残气量、潮气量、肺总量等都将逐步减少。由于潮气量减少、无效腔样通气增加、肺泡通气量减少，最终导致二氧化碳潴留，发生呼吸性酸中毒。因此，ARDS患者出现PaCO上升，则提示病情危重。

5.弥散功能障碍 肺间质和肺泡水肿、透明膜的形成、肺间质纤维化等均可增加弥散膜的厚度，加重缺氧。

ARDS早期，病理可见弥漫性肺损伤、透明膜形成及Ⅰ型肺泡上皮或内皮细胞坏死及水肿、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生和间质纤维化等表现。少数ALI/ARDS患者在发病第1周内可缓解，但多数患者在发病5～7日后病情仍然进展，进入亚急性期。在ALI/ARDS的亚急性期，病理可见肺间质和肺泡纤维化，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，部分微血管破坏并出现大量新生血管。部分患者呼吸衰竭可持续14日以上，病理常见严重的肺纤维化及肺泡结构破坏和重建。

五、发病机制

ALI/ARDS的发病机制仍不十分清楚，除有些致病因素对肺泡膜的直接损伤外，更重要的是多种炎症细胞及其释放的炎症介质和细胞因子之间介导的肺炎症反应。上述因素最终引起肺泡膜的损伤、通透性增加和微血栓形成，并可造成肺泡表面活性物质减少或消失，加重肺水肿和肺不张，从而引起肺的氧合功能障碍，导致顽固性低氧血症。ARDS的发病机制有如下特点：①感染、创伤等因素引起的全身炎症反应在ARDS的发生过程中起了重要作用；②中性粒细胞在肺内聚集、激活，并通过“呼吸爆发”释放氧自由基、蛋白酶和炎性介质，以及巨噬细胞、肺毛细血管内皮细胞的参与，是重要的ALI/ARDS发病的细胞学机制；③肺内炎性介质和抗炎性介质的平衡失调是ALI和ARDS发生、发展的关键环节；④ARDS损害肺脏的气体交换和代谢功能，而后者又可加剧ARDS的病变进展；⑤治疗不当，如长时间吸入高浓度氧、机械通气使用的潮气量较大或气道压过高等，均可加重ALI。

最近对ARDS发病机制的主要认识为：ARDS的病程实质上是一种肺的炎性反应过程。炎症反应涉及细胞和体液两大因素。参与反应的细胞主要为中性粒细胞、单核-巨噬细胞、血管内皮细胞等；体液因素包括各种细胞因子、脂类介质、氧自由基、蛋白酶、补体系统、凝血与纤溶系统等。

1.多形核中性粒细胞(PMN)的作用 PMN是参与机体炎症反应的主要细胞。ARDS时，PMN在肺内微血管中大量聚集。继之，与血管内皮细胞黏附，释放氧自由基、脂类介质、蛋白酶等炎性介质，损伤肺泡毛细血管膜，导致通透性肺水肿，此为ALI的重要发病机制。

2.单核-巨噬细胞的破坏作用 单核-巨噬细胞不仅仅具有吞噬作用，还有介导炎性反应、参与组织的损伤与修复等多种效应。实验证实PMN及补体系统参与ARDS的即刻反应。PMN可在数分钟内活化，迅速释放贮存于颗粒中的酶，并持续数分钟至数小时。巨噬细胞在2～3小时后开始缓慢合成释放细胞因子IL-1、TNF-a等，作用于PMN、内皮细胞、成纤维细胞及血小板，延迟释放介质，在较长时间内合成并释放蛋白酶，使初期迅速进行的全身反应变为巨噬细胞参与的慢性局部炎症反应。

3.血管内皮细胞的作用 肺血管内皮细胞(EC)损伤是ARDS发生的早期环节。EC不仅作为被动的靶细胞，而且通过其屏障和分泌功能影响ALI的发生、发展。血小板活化因子、氧自由基、白介素、白三烯等介质既可直接损伤EC，又可通过升高EC内的钙离子引起EC收缩和细胞间裂隙形成，增加血管的通透性，后者是ALI发生的一个重要机制之一。EC除合成和释放血小板活化因子、IL-1等介质外，还分泌前列环素、一氧化氮(NO)、内皮素等血管活性物质，参与ARDS的发病过程。ARDS患者常有凝血和纤溶系统激活，尸检发现肺微血栓形成是其特点。实验证实，纤维蛋白及其降解产物既直接损伤EC，又激活PMN、AM(肺泡巨噬细胞)释放炎性介质参与ALI。生理状况下，EC表面凝血和抗凝血机制并存，处于动态平衡，IL-1、TNF-a等介质均可作用于EC，导致EC凝血机制亢进，促进血栓形成。

4.肺泡Ⅱ型上皮细胞 ALI过程中，Ⅱ型上皮细胞有不同程度的损伤，出现肺表面活性物质(PS)合成减少、消耗增多、活性降低、灭活过快等变化，促使肺泡陷闭，加重间质和肺泡水肿。

虽然还没完全阐明这些细胞因子和生物活性物质与ARDS发病的确切关系，但其在ARDS的发病过程中起了重要的作用，有助于解释很多现象。

六、临床表现

ARDS多发生在严重感染、创伤、误吸有毒气体或胃内容物等原发病发展过程中，易被误诊为原发病情加重而被忽视。一般认为，ALI/ARDS具有以下临床特征。

1.急性起病 ARDS在直接或间接肺损伤后12～48小时内发病，且一旦发病，很难在短时间内控制，因为修复肺损伤的病理改变通常需要1周以上的时间。

2.呼吸窘迫 是ARDS最常见的症状，主要表现为气急和呼吸频率加快(呼吸频率大多在25～50次/min)，其严重程度与基础呼吸频率和肺损伤的严重程度有关。

3.发绀 因缺氧的加重，口唇和指甲发绀越来越明显，常规吸氧后发绀难以纠正。

4.咳血痰或血水样痰。

5.肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿啰音或呼吸音减低；其余体征为原发病的体征。

七、检查

1.动脉血气分析 典型的改变为PaO降低，PaCO降低，pH升高。PaO常低于8kPa，即使吸入氧浓度(FiO)>0.5，PaO仍低于50mmHg，可作为诊断ARDS的一项重要依据。在发病早期，PaCO因过度通气常降低(常低于50mmHg)，出现呼吸性碱中毒。晚期，肺泡通气量减少，PaCO多升高，出现呼吸性酸中毒，提示病情危重。氧和指数PaO/FiO降低是诊断ARDS的必要条件，正常值为400～500mmHg，在ALI时≤300mmHg，ARDS时≤200mmHg。

2.胸部X线检查 早期胸部X线检查可无特异性改变或呈轻度间质改变，表现为边缘模糊的肺纹理增多；继之，出现双肺小斑片状影，并趋于融合，外带病变常比内带病变严重；晚期，出现双肺广泛分布大片融合影，双肺野普遍变白，伴有气管充气像，心脏边缘不清或消失，称为“白肺”；1～2周后，肺泡的渗出开始吸收，并可伴有肺纤维细胞增生，随访时可见阴影逐渐吸收和肺纤维化的表现。

3.血流动力学监测 ARDS时，平均肺动脉压常增高，>2.67kPa(20mmHg)；肺楔压(PWP)常<1.60kPa(12mmHg)。若PWP>2.40kPa(18mmHg)，则提示左心功能不全。故PWP有助于鉴别肺水肿的产生是由于左心功能不全或ARDS所致，抑或二者同时存在。其对于了解机械通气，如呼气末正压(PEEP)对循环功能的影响，也是有用的监测指标。

4.床旁肺功能的监测 ARDS时肺顺应性降低，无效腔通气量比例增加，但无呼吸气流受限。肺顺应性的改变对病情严重性评价和疗效判断有一定的意义。

八、诊断标准

(一)1994年欧美联席会议提出的诊断标准

目前ALI/ARDS诊断仍广泛沿用1994年欧美联席会议提出的诊断标准。

1.急性起病。

2.氧合指数(PaO/FiO)≤200mmHg(不管PEEP水平)。

3.正位胸部X线检查显示双肺均有斑片状阴影。

4.肺动脉楔压≤18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。

如PaO/FiO≤300mmHg且满足上述其他标准，则诊断为ALI。

(二)欧美ARDS会议提出的诊断标准

欧美ARDS会议上提出的诊断标准并没有提及诱发因素和呼吸窘迫的临床表现。

(三)中华医学会呼吸病分会提出的ALI/ARDS的诊断标准(草案)

中华医学会呼吸病分会提出的ALI/ARDS的诊断标准(草案)为：

1.有发病的高危因素。

2.急性起病，有呼吸频数和(或)呼吸窘迫。

3.低氧血症：ALI时，动脉血氧分压(PaO)/吸氧浓度(FiO)≤300mmHg；ARDS时，PaO/FiO≤200mmHg。

4.胸部X线检查示两肺浸润影。

5.肺毛细血管楔压(PCWP)≤18mmHg，或临床上能除外心源性肺水肿。

凡符合以上5项者，可以诊断为ALI或ARDS。与欧美诊断标准相比，本标准进一步强调了发病的高危因素和临床症状。

九、鉴别诊断

上述ARDS诊断标准并非特异性的，建立诊断时必须与心源性肺水肿、肺栓塞、急性心肌梗死、部分间质性肺疾病等相鉴别。通常能通过询问病史、体检和辅助检查等进行鉴别。

1.心源性肺水肿 心源性肺水肿时，由于肺毛细血管内静水压增大，可引起肺水肿和影像学改变(表现为以肺门为中心向外放射的斑片状阴影)以及难以纠正的低氧血症，很难鉴别。鉴别要点见表8-1。

表8-1 心源性肺水肿与ALI/ARDS的鉴别要点

2.肺栓塞 肺栓塞患者往往存在一种或多种静脉血栓形成的危险因素，如下肢静脉血栓、手术后卧床、肿瘤等，临床表现为呼吸困难及气促、胸痛、咯血、咳嗽、烦躁、不安惊恐等。心电图和心脏彩超均显示右心负荷加重表现，CT肺动脉造影可明确诊断。

3.弥漫性肺部感染 很多病原微生物和寄生虫可引起弥漫性肺部感染，均可引起发热和白细胞增高和两肺斑片状阴影，严重者还可以引起难以纠正的低氧血症，与ARDS引起的改变相似。但肺部感染中某些病原生物可伴有特征性改变，如寄生虫感染可伴有嗜酸粒细胞增多。此外，单纯弥漫性肺部感染的胸部X线改变大多不是双肺对称的浸润性阴影，很少伴肺水肿。即使两者均可有低氧血症，但肺感染的发病和病程进展也较ARDS缓慢，对抗生素治疗的反映和预后均较好。