流感嗜血杆菌肺炎

一、概述

流感嗜血杆菌肺炎(hemophilus influenzae pneumonia)是由流感嗜血杆菌(HI)感染所引起的肺部感染性疾病。流感嗜血杆菌之所以被如此命名，是因为人们曾误认为它是1889年流感大流行的原因。根据大多数社区获得性肺炎的研究得出，它是细菌性肺炎较为常见的病因，仅次于肺炎链球菌。其可在流感及其他病毒性感染时形成继发性感染，如支气管炎、鼻窦炎、中耳炎，以成年人多见；亦可引起一些原发性化脓性感染，如化脓性脑膜炎、鼻咽炎、咽喉会厌炎、肺炎、鼻窦炎、化脓性关节炎及心包炎等，以儿童多见。

二、流行病学

流感嗜血杆菌较广泛地寄居于健康人的鼻、咽、眼及阴道黏膜中，常与正常菌群共生，是社区获得性肺炎的重要病原菌。近年来，该菌引起的病例逐渐增多，这与介入性诊断及细菌诊断技术的不断提高有关。通常冬季带菌率较高，发病也增多。本病遍布世界各国，在发展中国家该菌常引起急性呼吸道感染，每年可引起200万～300万例肺炎。致病者大多数为b型流感嗜血杆菌(hemophilus influenzaeb，HIb)，发展中国家死亡病例较多，肺炎病死率比脑膜炎更高。在小儿中，每年由b型流感嗜血杆菌引起的严重病例在300万例以上，死亡40万～70万例，伴菌血症者病死率高达57%；以4～18个月龄儿童发病率最高，3个月以下的婴儿和6岁以上儿童发病均减少。流感嗜血杆菌不仅可使慢性患者致病，也可引起健康成年人的肺炎，发病率可达12%～30%。寄生于成年人上呼吸道的流感嗜血杆菌常无荚膜(非b型)，这些菌株可移行于慢性支气管炎患者的下呼吸道，常提示慢性支气管炎加重。国内的临床调查显示，儿童社区获得性肺炎中，HI占29.0%。在发达国家内由HIb引起的病例，以脑膜炎多见。以人群为基础的大型疾病负担调查显示，5岁以下儿童的HIb脑膜炎发病率在美国为每10万儿童20～60例(免疫接种开始之前)；在南撒哈拉非洲为每10万儿童40～60例；在拉丁美洲和西欧为每10万儿童10～40例；亚洲和东欧的多数调查显示的发病率要低得多，每10万儿童不足10例。HIb偶联菌苗从20世纪90年代起被列入常规儿童免疫计划以后，在西欧、加拿大、美国、澳大利亚和新西兰等国家内由HIb引起的病例明显地减少了，已近消失。至今在亚洲大部分地区和新独立国家内很少见到有关人群感染HIb的监测报道，亚洲国家尚未将HIb偶联菌苗列入常规的计划免疫。

近年来，世界各地流感嗜血杆菌菌株对β-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素及复方新诺明的耐药率正以较快的速度上升；世界各地报道的单一耐药率和多重耐药率也不断增加，而且不同地区差异很大，引起了医学界的普遍关注。HI的耐药机制包括β-内酰胺酶的产生、细菌青霉素结合蛋白的改变、外膜蛋白通透性的下降和乙酰转移酶的产生等。HI产生β-内酰胺酶的比例在不同地区的差异很大，1999—2000年的PROTEKT监测结果显示，β-内酰胺酶阳性率匈牙利为3.3%，法国31.1%，韩国64.7%，澳大利亚27.5%，美国25.7%，墨西哥24.6%。其在一段时间内有明显上升的趋势，例如美国在1983—1984年为15%，到1994—1995年上升到36%；而1996—1997年无明显改变，为33.4%，1997—1998年为31.1%。目前对HI感染的治疗，应用非β-内酰胺类抗生素(如四环素、氯霉素、复方新诺明)的已经不多，但对它们的耐药性仍然逐年上升。比如，在古巴1990—2002年期间耐药呈上升趋势，氯霉素为40.1%～51.6%，四环素为23%～45.2%，复方新诺明为45.4%～58.1%。而且，不同地区存在差异，1997—1999年SENTRY监测结果表明，美国氯霉素耐药率为0.4%，四环素为0.7%，复方新诺明为14.6%；拉丁美洲氯霉素耐药率为1.7%，四环素为1.5%，复方新诺明为30.8%；欧洲氯霉素耐药率是1.6%，四环素是2.6%，复方新诺明是17.8%；亚太地区氯霉素耐药率是2.6%，四环素是2.6%，复方新诺明是13.9%。

1.传染源 患者和鼻咽带菌者为传染源。健康人鼻咽部带菌率可高达60%～80%，带菌时间可持续数日或数月。有研究表明，健康学龄前儿童的HI带菌率为10.9%～37.9%，学龄儿童最高可达20.9%；学龄前儿童的HIb带菌率为5.4%～6.9%。HI带菌率与季节有关，多以冬季较高，发病也增多。

2.传播途径 可通过空气飞沫和密切接触在人与人之间传播，经呼吸道进入体内。此外，新生儿还可通过母亲的产道感染。流感杆菌可由鼻咽部侵入血流，引起化脓性脑膜炎；也可经由中耳炎和乳突炎等引起脑膜炎。

3.人群易感性 普遍易感。新生儿由母体抗体被动免疫；3个月～3岁儿童的抗体水平最低，对该菌最易感；成年人可为无症状带菌者，其发病多有免疫缺陷。我国有关研究资料已证明，中国人群对HIb的群体免疫力不高；6个月～5岁儿童的自然抗体水平最低，为HIb感染的高危人群(特别是2个月～２岁的婴幼儿)。HI只引起人类感染，对动物无致病性；同样，寄居于禽类、猪、犬的嗜血杆菌也不感染人类。

三、病因

流感嗜血杆菌为革兰阴性短小杆菌，在临床急性感染的标本中，流感嗜血杆菌呈球杆菌，为需氧或兼性厌氧，生长需要X和V因子，对干燥和一般消毒剂敏感。在巧克力琼脂培养皿上，经35℃培养18～24小时，菌落微小、无色、透明；48小时后，形成灰白色较大的圆形、透明菌落。如以HI和金黄色葡萄球菌在同一巧克力琼脂培养皿上培养，则由于葡萄球菌能合成较多的“V”因子，并弥散到培养基里促进HI的生长，而使葡萄球菌菌落周围生长的HI的菌落较大，距离葡萄球菌菌落越远的HI的菌落越小，此称为“卫星现象”。这一特点有助于对此菌进行鉴定。菌体抗原包括荚膜多糖及外膜蛋白，根据荚膜多糖的抗原性将流感嗜血杆菌分为a～f 6个型。用特异性荚膜抗原的抗血清做荚膜肿胀试验，可对本菌的型别进行鉴定。本菌的主要致病物质有：①内毒素，为脂寡糖，其致病作用尚未明确；②菌毛，使细菌黏附；③荚膜，有抗吞噬作用，是主要毒力因子；④IgA蛋白酶，有利于细菌突破机体的免疫机制。

四、生理病理

本病病理过程虽与一般细菌性肺炎类似，但大多数伴有不同程度的肺泡壁破坏。HIb引起的感染以儿童多见，主要呈现大叶性实变，部分为支气管肺炎改变；75%的病例可出现胸腔积液，但少见空洞。呈支气管肺炎改变者多为双侧小叶性肺炎，主要以肺泡炎症为主，支气管壁与肺泡间质炎性病变较轻。患者有肺泡毛细血管扩张充血，肺泡壁水肿，肺泡内有大量中性粒细胞、红细胞、纤维素渗出液及细菌。炎症通过肺泡间通道和细支气管向邻近组织蔓延，呈小片状的灶性炎症，小病灶可互相融合扩大。当小支气管、毛细支气管发生炎症时，管腔更加狭窄，导致管腔部分或完全阻塞，引起肺气肿或肺不张。两肺下叶易犯，常见多发坏死性空洞或脓肿，部分患者可发生脓胸。消散常不完全，可引起纤维增生、残余性化脓灶和支气管扩张。

五、临床表现

本病大多发生于3岁以下的儿童，而成年人病例常有慢性呼吸道感染；起病较慢；多数患者发病前有感冒，常有痉挛性咳嗽，全身症状重，中毒症状明显，常常有高热、呼吸困难及衰竭。50%左右的病例早期出现胸腔积液，因而可出现胸痛或呼吸困难。大部分被HIb感染的成年人会产生类似其他细菌性肺炎的支气管肺炎症状。菌血症和脓胸在本病中不常见。小婴儿HIb肺炎常并发脓胸、脑膜炎及化脓性关节炎，易后遗支气管扩张症。

六、检查

1.血常规检查 白细胞普遍增高，通常为(15～30)×10/L，有时伴淋巴细胞的相对或绝对升高；重症患者的白细胞总数可减少。

2.采用对流免疫电泳、胶乳凝集、协同凝集和ELISA检查脑脊液、血液和浓缩的尿液中的HI特异抗原磷酸聚核糖基核糖醇，均可辅助临床诊断。

3.病原学检查 采取患者痰液、血液和穿刺抽取液进行细菌培养予以确诊。痰液革兰染色示大量小的革兰阴性球杆菌。此种细菌对培养的营养需要较为严格，且往往寄生在上呼吸道内，因此培养常出现假阴性和假阳性。

4.X线检查 儿童主要为HIb肺炎，胸部X线检查显示以大叶实变为主，少数呈支气管肺炎改变，75%的患者可出现胸腔积液，少见肺脓肿。成年人X线检查不具有特异性，多数呈支气管肺炎伴少量胸腔积液，双下肺病变多见，也可有多叶受累；少数可表现为球形肺炎；当伴有成年人呼吸窘迫综合征时，可呈现弥漫性肺间质浸润性改变。

七、诊断

虽然部分病例可根据病史和临床表现疑为流感嗜血杆菌感染，但必须通过实验室检查确诊。诊断依据有以下几项。

1.大多数病例为社区获得性，以3岁以下儿童多见。

2.起病较慢，多数患者有感冒前驱症状。

3.主要症状为痉挛性咳嗽，全身症状重，中毒症状明显，常常有高热、呼吸困难及衰竭。

4.白细胞增高，通常为(15～30)×10/L，有时伴淋巴细胞的相对或绝对升高。

5.胸部X线检查显示以大叶实变为主，少数呈支气管肺炎改变，或伴胸腔积液。

6.革兰染色示大量小的革兰阴性球杆菌。

7.血液、穿刺抽取液或痰液进行细菌培养确定为流感嗜血杆菌感染即可确诊。

细菌培养确诊为流感嗜血杆菌的条件为：

①经筛选的痰(经涂片每低倍视野鳞状上皮细胞<10个，白细胞数>25个)培养细菌浓度>10cfu/ml；

②经纤维支气管镜或人工气道吸引，吸引物培养细菌浓度>10cfu/ml；

③支气管肺泡灌洗液培养细菌浓度>10cfu/ml；

④纤维支气管镜防污染刷取物培养细菌浓度>10cfu/ml；

⑤胸腔积液培养出流感嗜血杆菌。

八、诊断标准

2006年中华医学会呼吸病学分会制定的社区获得性肺炎(CAP)及医院获得性肺炎(HAP)诊断和治疗指南中的诊断标准。与绿脓杆菌肺炎相类似。

九、鉴别诊断

流感嗜血杆菌肺炎的诊断主要依据临床症状与体征、X线表现及痰培养分离出流感嗜血杆菌。由于流感嗜血杆菌肺炎的临床表现缺乏特异性，易于其他肺炎相混淆，如肺炎克雷伯杆菌肺炎、大肠埃希菌肺炎、绿脓杆菌肺炎、厌氧菌性肺炎、军团菌肺炎等，应注意仔细鉴别；同时应和肺结核、肺癌、肺栓塞症及非感染性肺部浸润性疾病相鉴别。

1.肺炎克雷伯杆菌肺炎 起病急，症状有寒战、高热；全身衰竭明显；痰量多，痰液黏稠，呈砖红色胶冻状痰(果酱状)。胸部X线检查示肺叶或肺段实变，可出现多个小空洞，呈蜂窝状脓肿，并迅速融合为一大空洞，见叶间隙下坠。

2.大肠埃希菌肺炎 患者一般有基础慢性病，有发热、脓痰及呼吸困难的表现。胸部X线检查示支气管肺炎和脓胸。

3.绿脓杆菌肺炎 毒血症状明显，主要有畏寒、发热、烦躁不安、呼吸困难、心跳加快甚至昏迷；咳嗽，咳大量脓性痰，一般咳黄脓痰，典型患者咳大量翠绿色脓痰，这是绿脓杆菌肺炎的特征性之一。胸部X线检查显示双肺多发小结节状阴影(直径0.3～0.5cm)，可融合成片状阴影，其间可见小透亮区(小脓肿)；呈现模糊状实变阴影，其间见支气管气道征；有胸腔积液，甚至脓胸；或呈弥漫性支气管炎改变。早期X线检查可出现肺脓肿，发生率可高达80%。

4.厌氧菌性肺炎 有吸入史，常有高热、咳嗽、咳腥臭痰，毒血症状明显。胸部X线检查呈现支气管肺炎、脓胸、脓气胸、多发肺脓肿。

5.军团菌肺炎 患者有前驱症状，如无力、嗜睡等，并出现高热、肌痛、相对缓脉等症状，咳嗽以干咳为主。军团菌肺炎的特征性表现为明显的肺外症状，例如恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状，头痛、意识障碍、嗜睡等神经系统症状；心包炎及心内膜炎等心血管系统症状，以及发生肾功能损害甚至肾衰竭。胸部X线检查缺乏特异性，通常为肺下叶或外周斑片样浸润，甚至实变；进展迅速，无空洞，病变消散缓慢；在特异性治疗后，X线检查示病变常继续进展。以上为本病特点

6.肺炎链球菌肺炎 发病前常有受凉、淋雨、疲劳、醉酒或病毒感染史。起病急，以寒战、高热、咳铁锈色痰和胸痛为特征。胸部X线检查示肺叶或肺段实变，无空洞，可伴胸腔积液。

7.金黄色葡萄球菌肺炎 常发生于有基础疾病的患者，起病急，症状有寒战、高热、胸痛、脓血痰、气急、毒血症症状和休克。胸部X线检查特征为肺叶或小叶浸润、早期空洞、脓胸，可见单个或多发液气囊腔，而且X线阴影为易变性，此起彼伏。