军团菌肺炎

一、概述

军团菌肺炎(Legionnaires pneumonia)是嗜肺军团菌(Legionella peumophila，LP)引起的以肺炎为主并可合并肺外其他系统损害的感染性疾病，是军团病的一种临床类型。该病首发于1976年美国一次军人聚会，故称作军团病；次年，从死者肺组织中分离出一种新的病原体；1978年，国际上正式将该病原体命名为嗜肺军团菌。随后，欧洲、澳洲等不同国家和地区相继发现军团菌病例。1982年，我国南京首次证实了军团病；1989年、1994年，分别在北京和上海出现军团菌病例。随着认识的不断加深，人们对军团病的警惕性也不断提高，多个国家已将军团菌肺炎定为法定传染病。

二、流行病学

世界各大洲(除南极洲)均报告及暴发流行过本病。美国每年新发军团菌肺炎病例1万例，我国各省市均有散发病例报告。北京(1985、1990、1992、1993年)和唐山(1987、1990年)曾发现6起军团病小规模流行。

夏、秋季为军团菌肺炎流行高峰季节，全年均有散发病例发生。男女发病比例为2∶1。传染途径主要有气雾/气溶胶经呼吸道传播和误吸入含军团菌的液体(如在鼻胃管饮食或头颈部手术时)。产生气溶胶的系统，如冷凝塔、呼吸治疗装置、加湿器、淋浴喷头、工业冷却水都可传播军团病。被军团菌污染的饮用水系统也是医院和社区内军团菌感染的重要途径。有证据显示，社区感染的病例中，护理机构、工厂和家庭的饮用水系统为传染途径之一。目前还未发生人与人之间的传播。

军团病可以在同一座建筑或同一地区中流行，曾在饭店客人、住院及门诊患者、办公室工作人员及工厂工人中暴发。对于职业要求接触水的人群来说，患此病的危险性并不增加。实际上多数军团病是散发的，其中10%可能在家中被感染，另外90%是经其他环境。

军团菌是社区获得性肺炎的重要致病菌。在欧洲和北美，军团菌肺炎分别占社区获得性肺炎的第3、第4位，ICU重症社区获得性肺炎的第3位。而医院获得性肺炎的1%～5%也由军团菌所致。北京协和医院等单位1994—1995年的资料显示，282份住院肺炎患者血清标本LP抗体阳性率为20.6%。

吸烟、慢性肺部疾病、免疫抑制(尤其是糖皮质激素治疗者)是军团病的主要易患因素。外科手术(特别是器官移植)是医院内发生军团菌感染的高危因素，手术后近期内患者易患军团病，原因是麻醉时吸入了污染水的气雾及肺部防御功能的短暂减弱(或二者兼有)。虽然军团病在艾滋病(AIDS)患者中并不常见，但AIDS患者也是军团病的高危人群。

三、病因

军团菌为短小革兰阴性的专性需氧菌，不形成芽孢，无荚膜；不易被通常使用的革兰染料染色，可用改良的Dieterle饱和银染色法或直接免疫荧光法检出；菌体长2～50μm，宽0.5～1μm，呈多形性，因培养条件不同而有变化；是单核细胞和巨噬细胞的兼性细胞内寄生菌。军团菌需要在含左旋半胱氨酸的复杂培养基上生长，在添加了铁、左旋半胱氨酸和a-酮戊二酸的缓冲活性炭酵母浸液琼脂(BCYEa)培养基上生长最理想。它们常栖息在自然界的水和处理过的水中，例如湖水、池塘和自来水。军团菌在温水中浓度最高，尤其是在加热器、热水管道固定装置和冷却塔中。军团菌既产生内毒素又产生外毒素，毒素可以单独作用或与宿主免疫系统协同作用引起组织损伤。

四、生理病理

本菌常从呼吸道侵入人体，也可从创面进入人体，人-人之间传播尚无充分证据。被此菌污染的气溶胶被人吸入后，可直接穿入呼吸性细支气管和肺泡，与巨噬细胞、中性粒细胞附着，并进入细胞进行繁衍，直到细胞破裂，产生一些淋巴与细胞毒性因子，引起肺损害。另外，军团菌还可直接产生释放各种毒素和酶，引起肺的持续性损害。例如，外毒素可溶解细胞；内毒素，如脂多糖(LPS)，能阻止吞噬体与溶酶体的融合；毒素类物质可损害单核-巨噬细胞的杀菌功能；磷脂酶可影响细胞内第二信使的形成，从而抑制吞噬细胞的活化；蛋白激酶能影响吞噬细胞的活化和杀菌功能；蛋白酶能灭活白介素-2和裂解人T淋巴细胞表面CD。

绝大多数患军团病死亡的病例中，仅在肺内可发现特异的病理学改变。例如，肺泡、肺泡管、呼吸性细支气管、肺泡隔膜中存在明显的炎症反应，可见细菌及多形核粒细胞和巨噬细胞浸润，有时可见胸膜炎、脓胸、心包炎和肺部空洞，罕见胸腔外脓肿。

五、临床表现

军团菌肺炎潜伏期为2～10日，临床表现多样化。典型患者为亚急性发病(常高热39℃，呈弛张热)，有畏寒、寒战、厌食、乏力和肌痛，并有肺部和肺外表现。

1.肺部表现

(1)咳嗽：发生率为90%，可以有干咳或咳非脓性痰，有时有血性痰、黏液稀痰的病史，而大量的脓痰不多见。

(2)胸痛：发生率为40%，多呈胸膜炎样疼痛，有时较为剧烈，是部分患者较为突出的症状。

(3)咯血：发生率为17%，多为痰中带血丝。

(4)呼吸困难：发生率可达36%～94%，一般不严重。

2.肺外表现

(1)神经系统：发生率约50%，主要表现有神经状态改变和意识模糊，严重者有额部头痛、嗜睡、定向力障碍，偶见谵妄、言语障碍、精神错乱和步态失常等。神经系统表现的严重程度与发热、低氧血症、氮质血症或代谢紊乱无明显关系。脑脊液多数正常，偶有蛋白或淋巴细胞数轻度升高；脑电图可呈典型弥漫慢波；颈项强直或脑膜刺激征偶可在LP发生。

(2)消化系统：胃肠道表现多在发病初期出现。25%的病例有恶心、呕吐；30%的病例有腹泻或稀便(可有腹痛和肠鸣音亢进)，排便每日3～4次，为糊状或水样便，无脓血和黏液便；也可有肝功能异常；但少见肝大、腹膜炎、胰腺炎、结肠炎、直肠周围脓肿和阑尾脓肿。

(3)肾脏：25%～50%的患者有镜下血尿、蛋白尿，近10%可发生急性肾衰竭，极少数发生肌红蛋白尿、急性间质性肾炎、肾盂肾炎、肾脓肿和肾小球肾炎。

(4)心脏、血液循环系统：相对缓脉是LP心脏侵犯的表现，发生率为31%～50%；是指患者在没有心律紊乱或未用心脏起搏器和β-受体阻滞剂的情况下，当体温高于39℃时，其心率(约110次/min)也无相应地增快(正常时每升高0.5℃，心率增快10次)。此外，本病偶可引起心内膜炎、心肌炎、心包炎或白细胞、血小板减低。

(5)免疫系统：可有纤维蛋白化脓性肌炎、肌溶解和肌酶升高。

六、胸部X线表现

主要表现为迅速进展的非对称性、边缘不清的肺实质性浸润阴影，呈叶或段分布，下叶多见；早期单侧分布，继而涉及两肺。50%的病例发展成大叶性肺炎；1/3的病例可合并胸腔积液；部分患者有肺脓肿和空洞，特别是使用大量糖皮质激素者或其他免疫功能低下者。肺部实变体征和影像学改变可以随临床症状的改善而有所进展，肺部浸润阴影于几周(甚至几个月)后才完全吸收。

七、实验室检查

(一)非特异性检查

军团病患者可有蛋白尿、脓尿、血尿、白细胞增多、白细胞减少、血小板减少等多项非特异性检查异常。军团病并发呼吸衰竭者可有弥散性血管内凝血(DIC)。此外，军团病患者还可有低钠血症、低磷血症、高胆红素血症、血清谷草转氨酶(SGOT)及谷丙转氨酶(GPT)升高和碱性磷酸酶浓度升高。肌酸激酶(MM同功酶)升高常见，有些患者发生肌球蛋白尿和肾衰竭。脑脊液通常正常，虽然极少数患者脑脊液中的白细胞数达25～100/ml。

(二)特异性检查

1.血清抗体检查：被LP感染后，血清可出现两种特异性抗体，即IgG和IgM抗体。其中，特异性IgM抗体在感染后1周左右出现；而IgG抗体在发病2周开始升高，1个月左右达到高峰。

(1)间接免疫荧光实验(IFA)

1)双份血清测定：急性期、恢复期血清LP抗体效价IgG抗体滴度皆呈4倍或4倍以上变化(增高或降低)，且抗体滴度≥1∶128，可作为军团菌肺炎诊断依据(急性期为发病7日以内，恢复期为发病21～42日)。

2)单份血清测定：单份血清LP抗体滴度≥1∶256提示军团菌感染，但需结合临床表现综合分析。

(2)微量凝集试验(MAA)与试管凝集试验(TAT)：以LP全菌为抗原，检测患者血中凝集抗体。于起病时及相隔4～8周后2次采血检查，如后一次血清抗体滴度升高≥4倍，TAT≥1∶160，MAA≥1∶64为阳性；如果单次血清抗体滴度≥1∶320也为阳性。

2.军团菌培养：标本取自痰、血液、胸腔积液、气管抽吸物、肺活检组织，培养基为BCYEa，在2.5%～5%的CO环境下培养1周。如阳性特异性100%，则有绝对诊断价值。

3.直接免疫荧光检查：取痰、胸腔积液或气管抽吸物等标本涂片、甲醇固定后，用荧光素标记的LP抗体直接与标本作用，在荧光显微镜下观察LP。每张涂膜发现5条以上染色鲜明、形态典型的细菌即可报告阳性；敏感性50%～70%，特异性96%～99%。

4.尿抗原测定：采用放射免疫法或酶联免疫法测定尿LP-1抗原，特异性几乎100%(仅次于培养)，敏感性90%。本测定虽只能测定LP-1抗原，但LP-1约占LP肺炎抗原的80%；且本测定有以下优点：①获取尿标本容易，同时胸腔积液亦可作标本；②测定迅速，在发病后3日就可检出抗原；③使用抗生素后仍可获得阳性结果，并持续数周；④尿中抗原在发病60余日后仍存在。

5.聚合酶链式反应(PCR)检测军团菌DNA：标本取自尿、BALF或血清，敏感性和特异性高，具有快速和可测定嗜肺军团菌以外的其他军团菌的优点；但操作繁琐。

八、诊断

军团菌肺炎应结合患者临床综合情况诊断。典型病例有发热、寒战、刺激性咳嗽、胸痛、相对缓脉、非对称性两肺内浸润阴影等征象；病程早期发生腹泻、SGOT升高、低磷血症、尿蛋白阳性和少量红细胞或精神神经症状等，对提示LP肺炎的临床诊断是有帮助的；而特异性的实验室检查是诊断LP肺炎的重要依据，因此在怀疑本病诊断时应及时做有关军团病的特异性检查。遇到以下情况应考虑由LP引起的可能：①发热体温持续超过40℃；②痰革兰涂片仅见大量中性粒细胞，罕见细菌时；③不明原因的肺外症状(如神经、消化、泌尿系统等)，如腹泻、肾衰竭、相对缓脉等；④低磷血症或低钠血症(排除其他原因)；⑤用β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素治疗无效时。

九、诊断标准

凡具有以下第1～2项加第3～6项中的任何一项即可诊断军团菌肺炎。

1.临床表现 有发热、寒战、咳嗽、胸痛等症状。

2.胸部X线检查 具有浸润性阴影，或伴胸腔积液。

3.呼吸道分泌物、血液或胸腔积液 在BCYEa培养基或其他特殊培养基培养有军团菌生长。

4.呼吸道分泌物 用荧光抗体检查LP阳性。

5.血间接荧光法 检测急性期和恢复期血清LP抗体滴度皆呈4倍或4倍以上变化(增高或降低)，同时LP抗体滴度(间接免疫荧光法)≥1∶128。

6.尿LP-1抗原测定 阳性。

十、鉴别诊断

本病应与其他细菌性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎、真菌性肺炎、严重急性呼吸综合征(SARS)以及肺结核等鉴别。军团菌肺炎的特点是肺外表现突出，尤其是伴有不明原因的低钠血症或低磷血症。痰革兰涂片仅见大量中性粒细胞而罕见细菌时，应怀疑军团菌肺炎。影像学表现的多样性和与临床表现不匹配，也是军团菌肺炎有别于其他肺炎的重要依据。不管在发病时还是在恢复期，X线异常改变常晚于临床症状。有的患者发病后3日才出现X线胸部浸润阴影；而有的患者经合适的治疗甚至已出现疗效后，胸部X线异常仍继续进展。胸部X线异常阴影吸收缓慢，超过6周者常见。虽然军团菌肺炎可以出现少量至中量的胸腔积液，但两侧胸腔积液或伴大量胸腔积液的肺炎不支持军团菌肺炎的诊断。