特发性肺间质纤维化
一、概述
特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)也是特发性的间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIPs)的一种类型，是一种不明原因的肺间质炎症性疾病。其典型症状表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状后3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。其主要病理特点为肺间质、肺泡腔内纤维化和炎症细胞浸润混合存在。IPF属于特殊的独立疾病的ILDs(间质性肺疾病)，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。
二、流行病学
IPF无准确的流行病学资料。国外相关资料估计的发病率为(3～6)/10万，个别国家达(27～29)/10万。大部分IPF患者年龄为50岁以上，高峰发病在70岁左右 。35～44岁的人群发病率为2.7/10万，75岁以上的老年人发病率大于175/10万，儿童发病极为罕见；男性略高于女性。
三、病因和发病机制
IPF的病因不明，可能与环境污染、细胞毒性物质、真菌及病毒感染和吸烟有关。此外，遗传基因对发病过程可能有一定影响。
IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素导致肺泡上皮细胞损伤和上皮下基底膜破坏；机体启动成纤维细胞募集、分化、增殖，致使胶原和细胞外基质过度生成；损伤的肺上皮细胞和浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式分泌TNF-a、TGF-β和IL-8等炎症介质，促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也可能参与肺泡损伤过程。肺组织的慢性损伤和纤维增生过程最终导致肺纤维化。
四、病理
IPF的病理改变与病变的严重程度有关。其主要特点是病变在肺内分布不均，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区域或蜂窝肺区。肺泡腔内可以见到少量的Ⅱ型肺泡细胞聚集。病理检查可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶，继发的改变有肺容积减少、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压。
五、分类
ATS/ERS最新的临床-影像-病理(clinical radiologic pathologic diagnosis，CRP)分类，将IIPs分为7种类型，见表5-1。
六、临床表现
IPF起病隐匿，主要症状为干咳和劳力性气促，并随肺纤维化的发展而逐渐加重，通常无肺外症状，但也可见消瘦、乏力、食欲减退，合并感染时可有高热，有时也出现关节酸痛，极少有胸痛。
表5-1 ATS/ERS最新的临床-影像-病理(CRP)分类
查体时可发现患者呼吸频率增快。重症患者均有发绀、低氧血症。听诊双肺可闻及吸气末Velcro啰音，通常位于肺底。20%～50%的患者有杵状指(趾)。晚期患者可出现呼吸衰竭和肺心病的表现。
七、检查
1.影像学检查 胸部X线检查显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润阴影，以双下肺和胸膜下较明显，通常伴肺容积减小。个别早期患者胸部X线检查显示肺间质浸润灶、肺泡不透光区(毛玻璃样变)。随着病情进展，患者可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)。HRCT可发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早出现在胸膜下，小气腔相互连接可形成胸膜下线。HRCT是诊断IPF的重要手段之一。
2.肺功能检查 可见进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少，且多早于肺容积的减少。静息时动脉血气可能正常或有低氧血症(继发于通气/灌注比例失调)、呼吸性碱中毒等；症状亦可在用力后出现或加重，因此运动时的气体交换是监测临床过程的敏感参数。
3.实验室检查 为非特异性变化，可有血沉加快、血乳酸脱氢酶增高和丙种球蛋白增高，10%～26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。
4.支气管肺泡灌洗(BAL)检查 BAL在IPF诊断中主要起到排除其他疾病的作用，为一些特殊疾病的诊断提供依据，如恶性肿瘤、感染、嗜酸粒细胞性肺炎、肺组织细胞增生症X、尘肺等。此外，炎症细胞类型对鉴别IIPs的病理类型有一定帮助。70%～90%的IPF患者，BAL中中性粒细胞>5%；40%～60%的患者嗜酸粒细胞(EOS)>5%；10%～20%的患者淋巴细胞升高。但是，以上变化可发生于许多纤维化性肺疾病。BAL中中性粒细胞增多，说明纤维性病变的可能性增大，如UIP/IPF、类风湿性疾病导致的纤维性肺泡炎、石棉肺或纤维化性结节病；淋巴细胞增加更多的提示NSIP、肉芽肿疾病或药物所致的肺疾病。
5.肺活检 通过支气管肺活检或外科肺活检获取肺组织，是明确IPF的重要诊断手段，是肺间质疾病诊断的“金标准”，但在应用的选择上存有争议。
八、诊断与诊断标准
诊断主要根据临床特征、胸部X线表现、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他原因导致的ILD。依据有无肺活检结果，将确诊标准分为2种。
(一)诊断标准一
1.肺活检显示组织学符合普通间质性肺炎的改变。
2.同时具备下列条件。
(1)除外其他已知病因所致的间质性肺疾病(ILD)，如药物环境因素和胶原血管疾病所致的肺纤维化。
(2)肺功能异常：包括限制性通气障碍，有肺活量(VC)减少，常有第一秒用力呼出气量(FEV增加或DLco减少。
(3)普通胸部X线检查或HRCT示两肺基底部、周边部的网状阴影。
(二)诊断标准二
无肺活检结果时，IPF诊断需符合以下所有4条主要诊断标准和至少3条次要诊断标准。
1.主要标准
(1)除外其他已知原因的ILD，如药物因素、环境暴露和结缔组织疾病引起的ILD。
(2)肺功能异常，包括限制性通气障碍和换气障碍。
(3)胸部X线检查或HRCT示两肺基底部、周边部网状影。
(4)经支气管肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗(BAL)，不支持已知原因的ILD诊断。
2.次要诊断标准
(1)年龄大于50岁。
(2)隐袭发生的、不明原因的活动后气促。
(3)起病时间≥3个月。
(4)两肺基底部吸气期爆裂音(性质干燥或呈velcro啰音)。
间质性肺疾病的诊断程序见图5-1。
图5-1 间质性肺疾病的诊断程序
九、鉴别诊断
1.脱屑型间质性肺炎(DIP) DIP非常罕见(不到ILD的3%)。40～50岁吸烟者易发病。大多数患者呈亚急性起病(数周至数月)，表现为气促和咳嗽。胸部X线改变较IPF轻，20%的患者无异常改变；部分患者胸部X线和CT检查显示中、下叶的弥漫性毛玻璃影。肺活检显示为均匀的、弥漫分布的肺泡腔内巨噬细胞聚集，于呼吸性细支气管周围加重，沿肺实质呈弥漫性分布。本病很少有纤维化病变。
2.呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD) RBILD是发生在吸烟者的一种临床综合征，临床表现与其他IIP相似。胸部X线检查显示广泛分布的网状、结节状阴影，而肺容积正常；HRCT上呈模糊阴影。肺功能常表现为阻塞与限制性通气障碍混合存在，可有残气量增加。低倍显微镜下，病灶呈片状，沿着细支气管中心分布。在呼吸性细支气管、肺泡管和细支气管周围的肺泡腔内有成簇的棕灰色的巨噬细胞，伴有片状、黏膜下和细支气管周围的淋巴细胞和组织细胞浸润。
3.非特异性间质性肺炎(NSIP) 临床表现与IPF相似。胸部X线检查示两下肺网状影，呈斑片状分布。HRCT显示两侧对称的毛玻璃影或气腔实变。本病主要的组织学改变为肺间质均匀的炎症或纤维化改变。其病变组织在受累部分是均匀的，但在整个进展过程中呈片状分布于未受累肺区域。
4.急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP) AIP是一种急性起病、暴发性的肺损伤，症状可在几日至数周内出现，而以往多健康。本病病程发展迅猛，病死率很高，临床表现为发热、咳嗽、气促。胸部X线检查示两肺弥漫性混浊影；CT示两肺片状、对称性毛玻璃影，以胸膜下多见，与ARDS相似。多数患者有中至重度低氧血症，常发展至呼吸衰竭。AIP的诊断要求有ARDS的临床症状及弥漫性肺泡损伤(DAD)的病理表现。AIP肺活检与DAD一致，包括渗出期、增殖期和(或)纤维化期。典型病变呈弥漫分布，但不同区域严重性有所不同。
5.特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(COP/iBOOP) 是一种原因不明的临床病理综合征。本病通常发生于50～60岁的成年人，男女发病率接近。约3/4的患者在2个月内出现症状，表现似流感，如咳嗽、发热、不适、疲劳、体重下降等。查体常可闻及velcro啰音。肺功能变化以限制性通气障碍最为常见。休息和活动后，患者可出现低氧血症。胸部X线表现为两肺弥漫分布的肺泡阴影，肺容积正常。HRCT表现呈片状的气腔实变，毛玻璃影、小结节影，及支气管壁增厚或扩张。其影像学变化特点为“五多一少”：多发病灶、多种形态、多迁移性、多复发性、多双肺受累；蜂窝肺少见。组织学特征为：小气道和肺泡管内过多的肉芽组织增殖(增殖性细支气管炎)，伴周围肺泡的慢性炎症。肺泡腔内肉芽组织呈芽生状，由疏松的结缔组织包埋纤维细胞而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”。本病患者对激素有良好反应，2/3的患者可获临床治愈。
6.淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) LIP是IIPs中的少见类型，可通过单纯的淋巴细胞-浆细胞浸润与DIP和UIP鉴别。此外，肺泡腔内可发现淋巴细胞，沿淋巴道分布可见淋巴样细胞聚集，也可见血管中心部位出现这种淋巴细胞聚集。胸部X线与HRCT的特征性变化为小叶中心性小结节影、毛玻璃影，间质和支气管肺泡壁增厚，薄壁小囊腔。多数患者的发病与某种异常蛋白血症的形成(单克隆或呈多克隆丙球蛋白病)、干燥综合征(原发的或继发的)或AIDs有关。