外源性过敏性肺泡炎
一、概述
外源性过敏性肺泡炎(extrinsicallergic alveolitis，EAA)，也称作过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)是由反复吸入有机粉尘或化学活性物质所引起的免疫介导的肺部疾病。其主要的临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症和全身肌肉及关节酸痛；基本的病理组织学改变是早期肺间质、肺泡和终末细支气管的弥漫性单核细胞浸润，继而常出现肉芽肿，晚期可发展为肺间质纤维化。
二、流行病学
本病好发于40岁以后。不论是特发性还是继发性肺间质纤维化，其发病率均呈逐年上升的趋势。
三、病因
多种过敏原均可引起本病，它们来源不同，多数为职业性接触抗原。依接触抗原的条件不同，可分别将本病称作农民肺、蔗尘肺、蘑菇工人肺、饲鸽者肺、化学工人肺等。近年来，一些与家庭环境有关的EAA也陆续出现，如湿化器肺、空调肺、夏季型肺炎等。导致EAA的抗原大多来源于微生物(如放线菌、细菌、真菌等)、动物、植物、小分子化学物质以及某些药物等(见表5-5)。
表5-5 常见的过敏性肺炎抗原及其来源
四、发病机制
吸入的抗原物质是否导致EAA的发生，取决于宿主和有机物的性质。目前为止，尚无一种免疫机制能解释所有的病理和临床表现。
1.宿主因素 目前易患EAA人群的基因背景尚未明确，但EAA的发生与宿主有密切关系。研究发现，在一定工作环境下，总有一小部分工人会出现EAA症状，其发生显然与接触粉尘有关，发生率在5%～20%之间。最近的一项问卷调查发现，有8%的养鸽者会出现EAA症状，有7%的农场工人和15%的在被污染的空调环境下工作的办公室职员会发生EAA，提示EAA的发生有一定的基因背景。EAA多发生在成年人，儿童仅偶然发生。过敏体质不是最重要的决定因素。有些研究提示，某些HLAⅡ型抗原(如HLA-DR、DR和DQW在一定人群中，与某些致病原密切相关，但至今尚未得到证实。
2.有机粉尘 有机物进入体内后可产生许多生物学作用，通过直接或间接途径对肺泡上皮细胞产生毒性作用。其直接毒性物质包括具有酶活性的化合物、内毒素、能导致非特异性沉淀素的物质和组胺。此外，某些有机物进人体内后可以直接激活补体途径，导致血管通透性升高和化学趋化因子的释放，使白细胞向肺内聚集。有机物可以激活肺泡巨噬细胞，导致细胞因子(如IL-1、TNF-a、PDGF等)、脂氧化酶代谢产物、过氧化物和蛋白酶的释放，这些介质均已被证实参与了EAA的发生。Denis等人研究发现，在试验动物模型和患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-a的表达；如用抗TNF-a抗体中和TNF，则可明显抑制试验动物的EAA反应。
3.免疫病理机制 肥大细胞在EAA的发病机制中起着一定作用。有些学者报道，在农民肺患者的BALF中，肥大细胞数量明显增加，并且疾病的活动性与肺组织切片中肥大细胞数量有关。组织病理学研究发现这些肥大细胞呈脱颗粒状态。肥大细胞在EAA患者组织中数目增加的原因及其在EAA发病机制中的确切作用，目前仍不十分明确。有学者认为，肥大细胞的增加可能与IL-3的刺激有关，其可能的作用是调节炎症反应。
虽然农民肺患者组织中肥大细胞数目增加，但目前尚无直接证据证明EAA的发生与IgE介导的Ⅰ型变态反应有关。Muers等人认为，饲鸽者肺患者产生的Ⅰ型变态反应可能是由IgG亚型抗体介导所致，而不是IgE。虽然Wenzel等人发现，在农民肺患者肺活检组织中的单个核细胞且支气管壁上有Ig和补体的沉着，但到目前为止，也无足够的证据表明EAA与Ⅱ型变态反应有关。Ⅲ型变态反应被认为在EAA发病机制中起重要作用，免疫复合物不仅可以导致炎性细胞因子(如IL-1、TNF-a)的释放，而且可以激活肺泡巨噬细胞。但是，也有一些现象不支持这种假设：①沉淀性抗体与外界环境暴露有关，而与疾病无关，因为大多数已有沉淀性抗体的患者在持续接触抗原后并不发病；②患者在给予抗原吸入刺激后，血清补体水平并不下降；③肺组织病理学表现不是典型的抗原-抗体复合物介导的血管炎表现。虽然组织病理学发现可能与活检时疾病所处的不同时间有关，但有证据表明Ⅳ型变态反应在EAA的发病机制中起非常重要的作用，这解释了抑制细胞介导的超敏反应的药物(如醋酸可的松、抗巨噬细胞血清、抗某些致炎性细胞因子的抗体和环胞霉素)可以明显降低或抑制试验性肺肉芽肿发生的原因。
除组织学发现在肺泡和肺间质中有巨噬细胞、淋巴细胞的浸润外，患者也表现出许多与细胞免疫(T淋巴细胞依赖)和体液免疫(B淋巴细胞依赖)相关的免疫反应，如抗原诱导淋巴细胞增生、淋巴因子释放、特异性抗体和免疫球蛋白的产生等。Keller等人报道，无症状的慢性EAA患者的BALF中T细胞的百分比是增加的；当这些患者接触抗原后，其百分比更高。他们还同时发现，在饲鸽者肺患者的BALF中，T抑制细胞的活性是降低的。最近一项研究表明，夏季型肺炎患者BALF中的T淋巴细胞较外周血T细胞对刺激原的反应性要低，这种降低不是由于抑制性T细胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中的T淋巴细胞产生IL-2的能力降低。以上都说明免疫调节存在着异常。
五、病理
大多数不同的EAA具有相似的病理改变，其主要依赖于吸入抗原的强度和做活检时疾病所处的阶段。
在疾病的早期(一般在发病的2周之内)，病变主要累及呼吸性细支气管及相邻的血管和肺泡。其表现有：肺泡和间质有明显淋巴细胞、浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞浸润；巨噬细胞胞浆通常有特征性的空泡样改变，有时也可见到融合的巨细胞；有的细支气管可发生阻塞，管壁遭到破坏，有25%～50%的病例可发生闭塞性细支气管炎(OB)，有15%～25%的病例可伴有闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)；肺泡毛细血管可出现血管炎表现，有纤维素沉着、小血栓形成以及中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单个核细胞的浸润。随着与过敏原的脱离，上述病理表现可完全消退而不留痕迹。
在亚急性期(一般于发病数月后)，病理可出现非干酪性坏死肉芽肿，与结节病非常类似，但EAA肉芽肿常在细支气管附近且单个存在，而结节病肉芽肿则常常在支气管和胸膜下部位。
慢性病例的主要病理改变为肺间质纤维化；肉芽肿病变可以存在，也可以消失。各病例间肺间质纤维化的差异很大，但大多数发生在肺上叶；纤维化可以是局限性，也可以是弥漫性。免疫荧光检查可发现在病变支气管壁中的浆细胞和淋巴细胞表面有IgG、IgA和IgM沉着，而组织细胞表面C染色呈阳性。
六、临床表现
EAA的临床表现取决于以下几点：①吸入抗原的免疫性；②接触粉尘的模式，如时间、次数、剂量等；③机体的易感性。在上述三点中，接触粉尘的强度及次数是最为重要的决定因素。虽然EAA的临床表现较为复杂，致病的抗原多种多样，但总体来说可分为急性、亚急性和慢性三种。
1.急性型 急性病例通常有明显的抗原接触史，典型的症状有发热(有时体温可高达40℃)、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困难。症状往往在接触抗原后4～6小时出现，持续18～24小时。体格检查可发现患者有发热、呼吸困难、甚至发绀；双肺有时可闻及湿啰音，但哮鸣音很少见。有些病例仅有发热，故常被误诊为病毒或细菌性肺炎。伴有急性症状的组织学反应是肺泡和肺间质的炎症，炎症细胞以淋巴细胞为主，其中大多数是具有细胞毒活性的CDT淋巴细胞，这与结节病所见的以CDT淋巴细胞为主的表现相反。除淋巴细胞外，浆细胞和激活的肺泡巨噬细胞数量也明显增加。肺泡腔内有时可见到炎性渗出。免疫荧光染色方法可以见到肺间质和肺泡间隔有抗原沉着，但很少见到免疫球蛋白或补体。闭塞性细支气管炎(OB)也有报道。随着急性症状的缓解，组织学改变可逐渐恢复正常。
2.亚急性型 临床症状较为隐匿，可以有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困难，也可以见到食欲降低、容易疲劳和体重下降。主要体检发现通常是双肺底爆裂音。患者一般无发热表现。
3.慢性型 可以由急性型转变而来，也可以无急性型表现。换言之，肺纤维化可以由反复大剂量吸入抗原引起，也可由长期小剂量吸入抗原引起，后者较常见于饲鸽者肺、空调肺和另一些常年吸入室内环境抗原的相关疾病。其临床表现通常是进行性呼吸困难、乏力、食欲降低和体重下降。这些症状常出现在疾病的晚期，通常在不可逆的肺间质纤维化发生之后。无急性型存在的慢性病例除了可能的慢性咳嗽外，一般无早期症状和体征。体检可发现弥漫性爆裂音，在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病的体征。
七、检查
1.胸部X线检查 急性期的典型表现是双侧肺对称性出现斑片状浸润影，阴影呈间质性或肺泡结节型改变；部分病例可表现为肺门模糊，常易与急性肺水肿混淆。有些发病早期的病例胸部X线表现可以完全正常。亚急性期表现为线性和小结节阴影，呈网状结节样改变，无纵隔或肺门淋巴结肿大，一般不伴有胸腔积液或胸膜增厚。慢性期主要表现为弥漫性肺间质纤维化，晚期可发展为“蜂窝肺”。
2.吸入激发试验 此激发试验需在特殊的实验室进行。典型的方法为：试验开始前测定患者的基础肺功能，然后通过机械雾化吸入器给患者吸入怀疑过敏原的提取物，15分钟后连续记录患者12～24小时内的症状、体征、肺功能和血白细胞计数。最常见的阳性反应发生在吸入抗原后4～6小时。患者可出现畏寒、发热、咳嗽、呼吸困难；体检可闻及肺部细湿啰音；肺功能出现限制性通气功能障碍，表现为FVC降低和DL下降。少数病例可出现支气管痉挛的情况。
此激发试验不仅可用来鉴定过敏原，而且是一种能直接证明过敏原和发病之间关系的方法。但在解释激发试验的结果时需格外小心，因为一部分患者吸入抗原提取物中的内毒素和其他一些成分可引起发热反应；另一个潜在的危险因素是可能导致严重的肺炎症状，并可能导致永久性的肺功能损害。用于激发试验所提取的样本通常在工作环境和家庭中收集，激发试验需在严密监护下进行，患者至少需要监测若干小时。
3.肺功能检查 大部分病例呈限制性通气功能障碍，表现在VC和其他肺容量的降低，肺弥散功能和肺顺应性降低，但气道阻力通常正常。血气分析表现为动脉血氧饱和度下降(运动后加重)和轻度动脉二氧化碳的降低。随着急性期症状的缓解，部分病例的肺功能可恢复正常。有少数病例在接触抗原早期可表现为阻塞性通气功能障碍。
4.支气管肺泡灌洗检查 BAL检查对阐明EAA的发病机制有非常重要的意义。虽然BALF分析对区分整体患者有一定意义，但对个体患者的诊断意义不大。正常人BALF中，以肺泡巨噬细胞为主(>90%)，其次是淋巴细胞(6%～8%)；在EAA、结节病和另一些呼吸系统疾病患者的BALF中，淋巴细胞的数量明显增加。但EAA的淋巴细胞以CD淋巴细胞为主，而结节病则以CD为主，CD淋巴细胞的数量与急性期症状有高度相关性。Maray-ama等人发现，随着EAA病程的延长，CD数目逐渐下降。另外，进行BAL检查的时间与病程也密切相关，在早期患者的BALF中，中性粒细胞、补体和肥大细胞的数目明显增加。YoshIzawa等人报道，在非纤维化的EAA患者的BALF中，CD数量较已发生纤维化的EAA患者的BALF CD数目要高。
总体来说，BALF细胞成分分析对区别正常人、未接触过敏原者和患者之间有非常大的帮助，但对区别有症状者和无症状的抗原接触者来说，无诊断意义。
5.血清Ig测定 虽然EAA患者体循环中有高水平的针对特异性抗原的IgG抗体，但多数接触抗原但无症状的人群也有高水平特异性IgG存在。因此，特异性IgG的升高仅说明患者有慢性抗原接触史，而诊断意义不大。
6.皮肤抗原试验 由于皮肤试验反应的形式有多种，如即刻的、迟发的和双相的，因此皮肤抗原试验对EAA诊断帮助不大。
八、诊断标准
与有关环境接触后呈暂时性或反复性的呼吸及全身症状病史，可提示过敏性肺炎的诊断。有关职业、习惯、空调或湿化器使用的详细病史对诊断有很大价值。避开可疑致病环境后症状改善，是提示致病抗原或环境的重要线索。
1.主要诊断标准
(1)符合过敏性肺炎的症状。
(2)通过病史或检测血清和(或)BALF中抗体而得到与致病抗原接触的证据。
(3)过敏性肺炎的胸部X线或HRCT表现。
(4)如行检查BAL，可见BALF中淋巴细胞增多。
(5)如行肺活检，符合过敏性肺炎的组织学改变。
(6)接触可疑环境后，再现症状和实验异常改变，即所谓阳性“自然激发”。
2.次要诊断标准
(1)有双肺底啰音。
(2)肺弥散功能降低。
(3)血气分析示动脉低氧血症。
如患者具备4项主要标准以及2项次要标准诊断即可确诊。如组织学符合过敏性肺炎，即使胸部X线表现正常，亦可确诊；而HRCT表现正常可排除急性或慢性过敏性肺炎。
九、鉴别诊断
1.结节病 肺部可有弥漫性网状、结节状密度增高影，易与EAA相混淆。结节病为全身性疾病，好发于淋巴结、肺和皮肤等，呼吸困难不明显。胸部X线检查示两侧肺门淋巴结肿大。患者SACE增高，ESR增快。皮下结节和肿大淋巴结活检可以明确诊断。
2.结缔组织疾病 皮肌炎、红斑狼疮和类风湿关节炎等结缔组织疾病可于肺部出现网状、结节状甚至纤维化病灶，需与EAA鉴别。结缔组织疾病系全身性疾病，肺外病变(如皮损和关节肿痛等)均很明显，实验室检查(如血清自身抗体等)对诊断有帮助。
3.肺结核 粟粒样结核和浸润性肺结核，均可于肺部出现网状、结节状或斑片状密度增高影。该病常呈慢性经过，有低热、盗汗等全身中毒症状，PPD试验和ESR对诊断有一定帮助，痰结核菌阳性是确诊的依据，抗结核治疗有效。
4.细支气管炎 较难与急性发病的EAA鉴别，但细支气管炎症状较重，有痰且量多，抗生素治疗有效。
5.慢性肺间质纤维化 慢性经过，表现为慢性刺激性干咳、进行性呼吸困难、双肺底可闻及爆裂音，严重者可有发绀并有杵状指；胸部X线检查见中、下肺野及肺周边部纹理增多、紊乱、呈网状结构，其间可见弥漫性小斑点阴影；肺功能呈限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。
6.变态反应性肺浸润 见于热带嗜酸粒细胞增多症，致病原因为寄生虫、原虫、花粉、化学药品、职业粉尘等。患者有乏力、发热、咳嗽、气喘等症状，胸部X线检查可有斑片状阴影和小结节影，但血及痰中嗜酸粒细胞明显增高可以鉴别。