皮质醇症

一、概述

皮质醇症(hypercortisolism)又称皮质醇增多症、库欣综合征(Cushing syndrome)、肾上腺皮质功能亢进症，是最常见的肾上腺皮质疾病，为一组综合征，由于肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所引起。

二、流行病学

皮质醇症可发生于任何年龄，以青壮年最多见，其中垂体性皮质醇症、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌患者多见于女性，异位ACTH综合征或异位CRH综合征患者男性略多于女性。

三、病因

皮质醇症分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两大类。

1.ACTH依赖性皮质醇症

(1)垂体性皮质醇症(Cushing disease，库欣病)：约占皮质醇症的70%，男女比例约为1∶4。垂体ACTH腺瘤是其最常见原因，占80%～90%；此外的原因有下丘脑功能异常。由于垂体自主分泌过量ACTH及下丘脑分泌过量CRH，刺激双侧肾上腺皮质增生并分泌过量的皮质醇，且失去了正常的昼夜节律，也失去了对创伤、手术等的应激反应。其增生大部分为双侧肾上腺皮质弥漫性增生，其余20%～40%为结节性增生。垂体肿瘤绝大多数是良性腺瘤，90%以上为微腺瘤，(直径≤10mm)，多位于腺垂体，其血中CRH浓度降低。下丘脑功能异常引起者，下丘脑或下丘脑外异位肿瘤分泌过量CRH，刺激垂体分泌ACTH的细胞增生，分泌过量ACTH，促使肾上腺皮质增生。

(2)异位ACTH综合征：垂体以外的肿瘤分泌大量ACTH使双侧肾上腺皮质增生并分泌过量皮质醇、盐皮质激素及性激素。男性多见，多数大于50岁。垂体外肿瘤中小细胞肺癌最常见(约占50%)，此外还有胸腺瘤(约占10%)、胰岛细胞瘤(约占10%)、支气管类癌(约占5%)、甲状腺髓样瘤、嗜铬细胞瘤、肾癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等，几乎所有肿瘤都有可能。

2.ACTH非依赖性皮质醇症

(1)肾上腺皮质肿瘤：分为腺瘤和腺癌，前者较小，直径2～4cm，重量10～40g，约占10%，左右比例约为2∶1，男女比例约为1∶4；后者较大，直径>6cm，重量>100g，约占5%，左右侧机会均等，是儿童皮质醇症最常见原因。二者均自主地分泌大量皮质醇，后者还常同时分泌大量肾上腺雄性激素，并早期即向周围及纵隔淋巴结、骨、肺、肝等处转移。由于肾上腺皮质肿瘤对正常肾上腺组织的压迫以及分泌过量皮质醇，抑制垂体分泌ACTH及下丘脑分泌CRH，使肿瘤周围及对侧的肾上腺组织萎缩。

(2)肾上腺大结节增生：增生很严重，呈分叶状，体积比正常增加很多倍。垂体ACTH分泌受抑制，增生的肾上腺自主分泌皮质醇，不被大剂量地塞米松所抑制。其中有些病例皮质醇分泌依赖于胃抑肽或垂体加压素。

四、病理生理

皮质醇症主要病理变化为肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质腺癌或肾上腺皮质增生，肾上腺皮质肿瘤一般为单侧性；肾上腺皮质增生一般为双侧性。皮质醇症系因肾上腺皮质长期分泌过多的糖皮质激素，主要是过量皮质醇所致的一种综合征，引起糖、蛋白质、脂肪和电解质等代谢的异常。

1.糖代谢异常 过量皮质醇使糖原异生增强，使脂肪组织和肌肉细胞对胰岛素的敏感性降低，对葡萄糖的摄取和利用减少，肝糖原分解加速，葡萄糖氧化受抑制，引起血糖升高，本病患者约50%糖耐量受损，约20%有显性糖尿病。

2.蛋白质代谢异常 过量皮质醇使蛋白质合成代谢减弱，分解代谢增强，糖原异生增加，肌肉组织的氨基酸释放。使体内长期处于负氮平衡状态，尿钙排出过多，出现皮肤菲薄、多血质、紫纹、皮肤淤斑、肌肉萎缩无力、伤口愈合差等表现。因皮质醇过量及继发性甲状旁腺功能亢进，抑制肠道对钙、维生素D的吸收，增加尿钙排出，减少骨形成，增加骨吸收，致使骨质疏松。

3.脂肪代谢异常和脂肪分布异常 过量皮质醇促进体内脂肪代谢，使四肢的脂肪被动员分解，并使糖原异生作用增强，胰岛素分泌增加，增加脂肪生成，并使脂肪重新分布，沉积于躯干部，四肢肌肉萎缩，形成向心性肥胖。

4.电解质代谢异常 皮质醇具有明显的潴钠排钾作用，具有弱盐皮质激素作用的脱氧皮质酮及皮质酮的分泌也可能增加，使体内水钠潴留，钾、氯排出增多。机体总钠量增加，血容量扩张，血压上升并可有轻度水肿，低血钾、高尿钾，严重时可发生代谢性碱中毒。

5.生长发育障碍 过量皮质醇会抑制生长激素的分泌，并使生长介素对生长激素的反应性降低；并有抑制性腺作用。使少年儿童患者生长停滞，青春期推迟。

6.性腺功能异常 过量皮质醇不仅直接影响性腺功能，还可抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌；同时，除皮质腺瘤外的其他皮质醇症患者的肾上腺雄性激素分泌增加。女性出现男性化表现，男性有性功能低下表现，这在肾上腺皮质腺癌最为常见，肾上腺皮质增生也常见。

7.免疫功能损害 过量皮质醇使淋巴细胞大量破坏，使白细胞总数减少且杀伤细菌能力降低，抑制了免疫系统产生抗体的能力，导致抵抗力明显下降。机体容易受化脓性细菌、真菌和某些病毒的感染，易患感染性疾病并易扩散形成全身性感染。

五、临床表现

1.病史 皮质醇症一般起病缓慢，平均肾上腺皮质腺癌1年，肾上腺皮质腺瘤2年，肾上腺皮质增生3年；偶有起病快、病史较短者，仅数周。

2.症状 80%皮质醇症患者有比较典型的临床表现。

(1)体形：患者呈进行性肥胖，多为轻至中度肥胖，体重增加不明显，很少大于100kg。全身脂肪分布异常，呈向心性肥胖。有满月脸、水牛背(项背部脂肪隆起)、锁骨上窝脂肪垫增厚、悬垂腹、颈短、四肢纤细等表现。

(2)皮肤改变：因皮质醇增多使胶原蛋白过度分解，致皮肤菲薄；皮质醇增多刺激骨髓造血，雄性激素增多，使红细胞增多，从而有面部红润、多血质表现，常有宽大的紫纹对称性分布于下腹部、臀部、股部、腋下等处；因皮肤张力和毛细血管脆性增加，常有皮肤淤斑，多见于下肢、前臂及手背。

(3)高血压：80%以上有高血压，多呈轻中度，通常为持续性，收缩压与舒张压同时升高；可伴有头痛、头晕及轻度水肿，严重者可出现心力衰竭、休克、高血压脑病、脑血管意外等。

(4)骨质疏松：骨质疏松、脆性增加，容易发生多处病理性骨折。常发生胸腰椎压缩性骨折、肋骨骨折，而有背痛。可因继发性甲状旁腺功能亢进，有骨质脱钙、血钙升高、尿钙增加，易发生肾结石(约占15%)。

(5)糖尿病表现：20%有显性糖尿病，表现有多食、多饮、多尿等症状，可并有消化性溃疡。

(6)性征异常和性功能障碍：可有多毛表现。头面部毛发增多、增粗；全身体毛增多，腋毛及阴毛增多。女性可出现声音低沉，肌肉发达，痤疮，阴蒂增大，阴毛呈男性分布，月经紊乱、继发性闭经、不孕；男性可出现性欲减退、勃起障碍、不射精等。

(7)精神心理障碍：多数患者有不同程度的精神异常，多数症状较轻，如失眠、记忆力减退、注意力不集中等；中度的有欣快、忧郁、哭泣、烦躁等改变；严重者类似抑郁症或精神分裂症，甚至有自杀倾向。

(8)肌肉萎缩无力：尤其以股四头肌明显，出现起坐困难。

(9)生长发育障碍：少年儿童患者出现生长停滞、青春期延迟。

(10)感染的易感性增加：患者易于感染，可有皮肤、牙周、泌尿系感染，且易于扩散，甚至形成全身性感染。

六、检查

1.实验室检查

(1)血常规：嗜酸性粒细胞计数绝对值降低，很少超过50×10/L；白细胞升高，多为(12～20)×10/L；淋巴细胞比率降低，为15%～20%；半数以上可有红细胞增多症，HGB140～160g/L，而异位ACTH综合征因肿瘤原因，可能发生贫血。

(2)血糖：约20%空腹血糖升高，约50%患者糖耐量减低，呈糖尿病性糖耐量曲线，少数尿糖阳性。

(3)电解质：血钠中度升高、血钾轻度降低(很少<3.0mmol/L)、血钙升高，严重者可产生代谢性碱中毒。

(4)血浆皮质醇值(PF)：对皮质醇症有确诊价值。皮质醇症患者为正常值的2～3倍，>138nmol/L；若<138nmol/L可否定诊断，同时正常的昼夜节律性消失。正常昼夜节律变化为：高峰值在晨8时左右，之后逐渐回落，至午夜0时左右处于最低值，后又渐回升。皮质醇症患者午夜的血浆皮质醇值不明显低于早晨血浆皮质醇值，下午4时及午夜均明显升高。

(5)24小时尿游离皮质醇(UFC)：对确定皮质醇症很有意义。正常值为55.2～276nmol/24h尿，皮质醇症时明显升高。若<55.2nmol/24h尿，则可否定皮质醇症。

(6)24小时尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)：皮质醇症时显著升高，>8mg/(g肌酐·24h尿)。正常值为2～7mg/(g肌酐·24h尿)。

(7)24小时尿17-酮类固醇(17-KS)：皮质醇症患者中库欣病患者17-KS可正常或稍高于正常，肾上腺腺瘤可正常或低于正常，而肾上腺腺癌则明显高于正常。

(8)小剂量地塞米松抑制试验：是确诊皮质醇症最有价值的指标。分为过夜法与正规法：①过夜法：午夜顿服地塞米松1.0～1.5mg，次晨8时测血浆皮质醇。正常人被抑制，皮质醇症患者不受抑制。若>276nmol/L，可确定皮质醇症之诊断；138～276nmol/L为可疑；<138nmol/L为正常，可排除皮质醇症。②正规法：口服地寨米松0.5mg/次，每6小时一次，连服8次。测定服药前1日及服药第2日的24小时尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)或游离皮质醇(UFC)。正常被抑制，17-OHCS<4.0mg/24h，UFC<20μg/24h；皮质醇症患者不受抑制，17-OHCS>4.0mg/24h，UFC>20μg/24h。试验日，早晨基础血浆类固醇值需在正常水平，女性需停服避孕药至少3周。

(9)大剂量地塞米松抑制试验：用于皮质醇症的病因鉴别。垂体性皮质醇症患者80%～90%可以被抑制；肾上腺肿瘤患者几乎100%不被抑制；异位ACTH综合征患者除支气管类癌可被抑制外，其余均不被抑制。分过夜法和正规法：①过夜法：方法同小剂量抑制试验的过夜法，只是午夜服用地塞米松的剂量增大至8mg。服药次日8时血皮质醇降至对照日的50%以下为可被抑制；②正规法：方法同小剂量抑制试验的正规法，只是剂量从每次0.5mg增大至2mg。以服药后第2日的17-OHCS或UFC降至对照日的50%以下为可被抑制。

(10)胰岛素诱发低血糖试验：对可疑皮质醇症患者的确诊具有重要价值，主要用于其他方法难以确诊的病例。静脉注射胰岛素，正常人0.1～0.15IU/kg体重，皮质醇症多为0.25～0.3IU/kg体重，并备好静脉注射用高渗葡萄糖以备静脉推注。测定注射胰岛素前后的血浆皮质醇及血糖值。若血糖最低值降至2.2mmol/L以下，血浆皮质醇值无显著上升则为皮质醇症。

(11)血浆ACTH及其相关肽的测定：对皮质醇症的病因鉴别诊断具有重要价值。肾上腺皮质腺瘤或腺癌患者血ACTH均被抑制到正常值以下。ACTH依赖性皮质醇症均高于正常或在正常范围之内，其中肿瘤较大、恶性度高的显性肿瘤引起的异位ACTH综合征患者血浆ACTH一般高于100pg/ml，约60%超过300g/ml，但恶性度低、进展慢的隐性肿瘤引起的异位ACTH综合症可正常或仅稍高于正常。垂体性皮质醇症患者血浆ACTH仅约7%超过300g/ml。

2.X线检查

(1)垂体部位摄片：在垂体较大腺瘤可见蝶鞍扩大变形，较小腺瘤可用断层摄片发现。

(2)腹部摄片：显示肾上腺体积增大。

(3)胸部摄片及断层摄片：对诊断异位ACTH综合征有意义。

(4)双侧颈总动脉和颈内动脉血管造影：对诊断垂体瘤有意义。

(5)选择性肾上腺动脉造影、逆行静脉造影：可检出较小的肾上腺肿瘤，并可经选择性静脉采取血样本测定皮质醇、ACTH值，诊断异位ACTH肿瘤。

(6)胸腰椎、肋骨等骨骼摄片：显示骨质疏松及伴有之病理性骨折。

3.B超检查 对诊断肾上腺肿瘤有价值，可发现肾上腺1cm以上的肿瘤，约80%的发现率。超声检查一般显示一侧肾上腺肿瘤，另一侧肾上腺萎缩。表现如下：①皮质腺瘤边缘光滑，包膜完整，呈圆形或椭圆形的略低回声区，2～4cm大小；②皮质腺癌轮廓不规整，呈实性非均质或均质低回声，内可有呈液性暗区的坏死区及强光团伴声影的钙化，一般6～20cm大小；③双侧肾上腺增生显示双侧肾上腺弥慢性增大，或结节性增生，界限清楚，分支略增粗增长。

4.CT、MRI检查

(1)对垂体肿瘤的发现率，CT约50%，MRI约90%。垂体ACTH肿瘤80%为微腺瘤，一般小于10mm，多3～5mm大小，仅少数达到或超过10mm。腺瘤可见蝶鞍扩大变形，鞍底双边，鞍背直立；微腺瘤显示蝶鞍低密度缺损，蝶鞍壁扭曲，鞍周围血液供应丰富。

(2)CT、MRI检查对肾上腺肿瘤均可达到近100%的发现率，并区别肿瘤与双侧增生。该类患者常以腹膜后大量脂肪沉积为特征皮质腺瘤呈圆形，边缘光滑清楚，呈中等密度均质肿块，增强后呈轻度均匀性强化，一般2～4cm，对侧肾上腺萎缩。皮质腺癌体积大，常大于6cm，边缘不规整或分叶状，肿块密度不均，伴不规则坏死区或钙化、囊性变。增强扫描后，呈不均匀性强化。若发现转移，则更明确为恶性。并可对胸腔、腹腔、盆腔检查，以寻找发现异位ACTH肿瘤。磁共振波谱分析(MRS)检查，显示肾上腺皮质腺瘤含脂，肾上腺皮质腺癌不含脂，可予以区别。

5.放射性核素检查I-19碘化胆固醇肾上腺皮质显像，对诊断皮质醇症准确率达90%以上。若显示两侧肾上腺区均等的放射性浓集，提示为双侧增生；若显示一侧放射性浓集，另一侧无放射性或放射性很少，提示浓集侧为肿瘤。若分不清皮质增生还是肿瘤，再加做大剂量地塞米松抑制试验后复查，可发现皮质增生的放射性浓集被抑制，而肿瘤仍浓集放射性。此法需几日时间，费用高，其应用不如CT普遍。

七、诊断标准

皮质醇症的诊断包括两步：确定是否存在皮质醇症，即定性诊断；确定是哪种病因引起的皮质醇症，即定位诊断。

1.定性诊断(表9-1)

表9-1 皮质醇症的定性诊断

(1)当患者出现以下症状中的至少三点时应高度怀疑为皮质醇症。

1)肥胖：满月脸、水牛背，伴有四肢萎缩。

2)腹部和大腿部紫纹。

3)高血压：大多数患者都有。

4)近端性肌病合并严重肌无力，在股四头肌明显，站立困难。

5)情绪不稳定，易激惹，入睡困难，时有精神病性倾向。

6)骨质疏松：很普遍，常并发脊柱压缩性骨折伴背痛和肋骨骨折。

7)20%患者血糖升高。

8)女性患者或多或少表现出雄激素分泌过多的特征。

(2)约80%皮质醇症患者有较典型的临床症状，没有典型症状并不能排除皮质醇症。相反，有典型症状者应除外长期应用糖皮质激素及长期饮酒引起的皮质醇症表现。确定是否存在皮质醇症比较可靠的方法如下。

1)小剂量地塞米松抑制试验包括过夜法和正规法。

2)24小时尿游离皮质醇(UFC)测定。

3)对上述方法诊断不清的病例可进行胰岛素诱发低血糖试验。

2.定位诊断(表9-2)。

表9-2 皮质醇症的定位诊断

(1)血浆ACTH值测定：对鉴别ACTH依赖性和非依赖性皮质醇症患者的可靠性近于100%。血浆ACTH正常值为20～100pg/ml。①ACTH非依赖性皮质醇症ACTH值低于正常值，显示被抑制；②ACTH依赖性皮质醇症ACTH值高于正常值，显示不被抑制，其中垂体性皮质醇症稍高于正常值或在正常值范围高限内；异位ACTH综合征血浆ACTH值明显升高，一般都大于100pg/ml。

(2)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验：用于皮质醇症病因鉴别，尤其鉴别垂体性皮质醇症与异位ACTH综合征有重要价值。静脉注射CRH 100μg(或1μg/kg体重)，测注射前后血浆皮质醇值及ACTH值。在垂体性皮质醇症注射CRH后，较注射前其血浆皮质醇峰值升高>25%，ACTH峰值升高>50%；异位ACTH综合征及肾上腺皮质肿瘤不升高，即对CRH无反应。

(3)ACTH刺激试验：用于区分ACTH依赖性和非依赖性皮质醇症。用ACTH25mg静脉滴注，维持8小时，连续2日后测24小时尿17-OHCS。若为肾上腺皮质增生，则刺激后尿17-OHCS显著增加，达基础值的3～7倍；肾上腺皮质腺瘤患者虽增加，但反应较弱；肾上腺腺癌患者则无反应，不受ACTH刺激。

(4)大剂量地塞米松抑制试验：是皮质醇症病因鉴别的最主要手段，方法如前述。垂体性皮质醇症患者，被抑制到<50%基础值；肾上腺皮质肿瘤与大部分异位ACTH综合征患者均无抑制反应，>50%基础值；仅约25%异位ACTH综合征有抑制反应。

(5)24小时尿17-酮类固醇值(17-KS)测定：对于皮质醇症病因鉴别诊断有特殊价值。肾上腺皮质增生患者17-KS值正常或稍高于正常；肾上腺皮质腺瘤患者正常或偏低；肾上腺皮质腺癌则17-KS值很高，可超过正常值数倍。

(6)甲吡酮试验：用于皮质醇症的病因鉴别诊断。用甲吡酮30mg/kg体重，午夜顿服或750mg/次，每4小时1次，共6次。测定服药前一日、当日及服药次日24小时尿的17-OHCS。正常人增加2～4倍；库欣病患者较正常人排出明显增加；而异位ACTH综合征及肾上腺皮质肿瘤患者无变化。

(7)24小时尿17-生酮类固醇(17-KGS)：垂体性皮质醇症、肾上腺皮质腺瘤患者尿17-KGS正常；异位ACTH综合征、肾上腺皮质腺癌患者显著升高。

(8)24小时尿11-脱氧皮质醇：肾上腺皮质腺癌患者明显升高。

(9)异位ACTH的病灶定位：当实验室检查提示双侧肾上腺皮质分泌异常，且血浆ACTH值升高时，应首先考虑ACTH来源于垂体肿瘤，常为微腺瘤。待认真检查排除上述可能后，应考虑异位ACTH的病灶定位。异位ACTH分泌引起的皮质醇症，其肿瘤常较小，发展较慢，虽具有典型皮质醇症表现，但肿瘤不易发现。有明显低血钾，血浆ACTH水平较高，比较支持异位ACTH综合征，大剂量地塞米松抑制试验不被抑制，CRH兴奋试验不升高，有较大确诊价值。可行X线胸部摄片、胸部CT，必要时检查腹部、盆腔或行静脉插管分段选择性静脉取血样本测ACTH水平以确诊。

八、鉴别诊断

1.单纯性肥胖 肥胖可伴有原发性高血压、糖耐量减低、月经稀少或闭经，皮肤也可能出现皮纹、痤疮、多毛，24小时尿17-OHCS和17-KS排出量比正常升高，与皮质醇增多症表现相似。但单纯性肥胖脂肪分布不是向心性，而是分布对称均匀，无皮肤菲薄及多血质改变，皮纹大多为白色，有时可为淡红色，但一般较细。血浆皮质醇(PF)、24小时尿游离皮质醇(UFC)、24小时尿检查均在正常范围；小剂量地塞米松抑制试验大多能被抑制；X线检查蝶鞍无扩大，亦无骨质疏松；B超检查双侧肾上腺无异常发现。

2.Ⅱ型糖尿病性肥胖 Ⅱ型糖尿病可有肥胖、高血压，检查有糖耐量降低、24小时尿17-OHCS偏高，需与之鉴别。但与皮质醇症有下列不同：血浆皮质醇正常，正常昼夜节律存在；24小时尿游离皮质醇正常；其肥胖亦非向心性。

3.颅骨内板增生症 多见于女性。临床表现有肥胖、多毛症、高血压及神经精神症状，需与之鉴别。但与皮质醇症不同在于其肥胖以躯干及四肢显著；无皮质醇分泌过多引起的代谢紊乱表现；颅骨X线片显示额骨及其他颅骨内板增生，而无蝶鞍扩大改变；无骨质疏松改变。