原发性甲状旁腺功能亢进症

一、概述

原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)是由于一个或多个甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺激素(PTH)，导致高血钙、低血磷等钙磷骨代谢紊乱的一种全身性疾病。典型的PHPT表现为骨吸收增加的骨骼病变、肾结石、高钙血症和低磷血症等，但轻型病例和早期病例可完全无症状或仅有某些生化异常。其中腺瘤占80%～90%，大多为单发，极少多发，增生占15%，腺癌占0.5%～2%，可有家族史，可与垂体瘤及胰岛细胞瘤同时存在，也可与嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌同时存在。

二、病因和病理

原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺腺瘤、增生、肥大或腺癌所引起的甲状旁腺激素分泌过多，病因尚不明。近年来研究发现，甲状旁腺细胞基因突变引起肿瘤抑制基因失活和钙感受器受体基因的损伤可引起甲状旁腺腺瘤和增生。

(一)甲状旁腺

1.腺瘤 占80%～90%，腺瘤小者埋藏在正常腺体内，大者直径可数厘米。腺瘤有完整包膜，常有囊变、出血、坏死或钙化。瘤组织绝大多数属于主细胞，也可由透明细胞组成，腺瘤内找不到残留的脂肪细胞。单个甲状旁腺腺瘤约占85%，多发性腺瘤少见，约占5%，腺瘤亦可发生于纵隔、甲状腺内或为食管后的异位甲状旁腺。

2.增生肥大 占10%～15%，增生肥大时往往四个腺体均有累及，外形不规则，无包膜，腺体中一般无囊肿、出血和坏死等改变，细胞组织以大型水样透明细胞为主，间有脂肪细胞，由于增生区周围有组织的压缩，形成假包膜易被误为腺瘤。

3.癌肿 甲状旁腺癌仅占1%左右。包膜、血管和周围组织有肿瘤细胞浸润、核分裂、转移等。

4.其他部位的肿瘤

(1)多发性内分泌腺瘤(MEN)：主要有MEN1型和MEN2a型。MEN1型为甲旁亢合并胰岛细胞肿瘤，累及S细胞最常见，是由于一个肿瘤抑制基因的失活引起的常染色体显性遗传病。本综合征的临床特征是在家族成员中，先后发生甲状旁腺、腺垂体和内分泌胰腺肿瘤。MEN2a型为甲旁亢合并甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，是由于甲状旁腺细胞RET基因多位点突变造成的常染色体显性遗传病。甲状旁腺的病变表现为多腺体的弥漫性增生，皮肤损害为脊神经病变的一种表现类型，是本征的特征性表现，有助于早期诊断。

(2)多发性孤立性原发性甲旁亢：以多发性甲状旁腺肿瘤为特征，偶可恶变，在该家族中其他内分泌腺体无异常。

(3)遗传性甲旁亢-颌骨肿瘤综合征：以甲状旁腺囊性腺瘤合并与甲旁亢无关的颌骨骨化纤维瘤，肾囊肿，Wilm瘤及肾错构瘤为特征。本病的发病年龄较早，先证者的平均发病年龄为32岁。甲状旁腺腺瘤大，常为多发性，有时为囊性，只有15%患者的甲状旁腺腺瘤为恶性。

(4)新生儿严重原发性甲旁亢：病因与钙受体功能障碍有关，以显著增大的甲状旁腺为特征，血钙可高于4mmol/L。

(二)骨骼

主要病变为破骨和成骨细胞增多，骨质吸收，呈不同程度的骨质脱钙，结缔组织增生构成纤维性骨炎，易发生病理性骨折及畸形，新生儿组织中钙化少见。以骨质吸收为主的骨骼病变为全身性的。

(三)钙盐的异位沉积

肾脏是排泄钙盐的重要器官，尿浓缩或酸度改变等可发生多个尿结石，肾小管或间质组织中可发生钙盐沉积，亦可在肺、胸膜、胃肠黏膜下血管内、皮肤、心肌等处发生钙盐沉积。

三、临床表现

起病缓慢，部分患者可无症状，仅查血时可发现血钙增高，典型者有高血钙和骨骼系统症候群。

1.高血钙表现

(1)神经肌肉系统：肌肉软弱无力，肌痛，肌电图表现为运动单位时限下降，幅度降低，多相电位增高，而运动神经传导速度和末端感觉电位多正常。

(2)消化系统：食欲不振、腹胀、便秘、恶心、顽固性消化道溃疡，慢性胰腺炎反复发作。

(3)泌尿系统：因尿钙排出增多有多尿、多饮、复发性多发性泌尿系统结石、肾实质钙化，晚期肾衰竭。

(4)心血管系统：心动过缓或心律不齐，心电图示Q-T间期缩短。

(5)其他：异位钙盐沉积。皮肤、关节、胸膜及角膜等钙化。约20%患者伴有性格改变、精神病样症状。

2.骨骼系统 由于广泛骨质脱钙，骨量减少，骨质疏松。初期腰背部或四肢骨痛为主，后期出现病理性骨折、骨畸形。骨组织囊性变，局部隆起形成棕色瘤，好发于四肢骨、掌、趾骨、上下颌骨。10%～20%患者颈前能触及肿大瘤体。多发性内分泌腺瘤病累及甲状旁腺时，尚有其他受累腺体的相关临床表现。

四、检查

1.实验室检查

(1)血钙和血磷：血钙增高是PHPT的主要生化指标，约有1/3患者在2.2～2.75mmol/L，且为间歇性增高，必须连续测定3次以上。1/2患者伴有低血磷，多>0.97mmol/L。在肾功能不全、肾小球滤过率降低时，血清磷可正常或升高。

(2)尿钙和尿磷：2/3患者尿钙增高，24小时>200mg。对可疑患者低钙饮食(钙摄入150mg/d)3～5日，24小时尿钙，150mg考虑高尿钙。1/3患者尿磷增高。

(3)血清碱性磷酸酶(ALP)：反映骨组织成骨细胞活跃程度。骨骼系统损害者可增加，且为骨原性。

(4)尿cAMP：80%患者增加，并发肾衰竭时可转为正常或降低。

(5)尿羟脯氨酸(HYP)：反映骨吸收和骨转换程度，甲旁亢时HYP增加。

(6)血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)：作为主要存在于破骨细胞中的一种同工酶，当骨吸收和骨转换增高时，TRAP浓度增高。

(7)甲状腺功能试验。

(8)血清PTH：明显增加。

(9)肾小管磷重吸收试验：50%患者<80%(正常值85%～95%)。

(10)磷廓清试验：增加50%以上(正常值6.3～15.5ml/min)。

(11)钙负荷FRH抑制试验。

(12)皮质醇抑制试验：用于鉴别诊断。

2.影像学检查

(1)X线检查：①骨膜下骨吸收，脱钙，可发生在骨质疏松前，最早的病变在远端指骨桡侧面，皮质外层模糊，呈花边，毛刷状，颅骨内板吸收，如毛玻璃状，齿槽骨板骨质吸收。病理性骨质和囊性变，囊性变表现为局部透亮区，该部位易发生病理性骨折；②侵蚀性变化易见于桡腕关节、远侧桡尺关节、掌腕关节，也常累及包括拇指指间关节在内的远侧关节，可于关节边缘部出现不规则新生骨，关节软骨软化症，关节或关节周围钙化；③骨质疏松呈全身性；④骨软化和畸形：鸡胸，脊椎畸形，盆腔狭窄；⑤软组织内钙质沉着易见于关节韧带、关节软骨及关节周围软组织，还可见于肺泡、胃黏膜、唾液腺；⑥肾盂X线检查：肾钙化，肾或输尿管结石；⑦定位检查：放射性核素DDTc-MIBI(甲氧基异丁基)消影显像敏感性达88%～100%，正确率高，无痛苦。

(2)B超检查：判断颈部表浅的甲状旁腺增大有作用，对纵隔和颈部深处的异位甲状腺作用不大。有经验的医生可发现直径为1cm左右的腺瘤，正确性达70%～79%。

(3)CT检查：准确率80%～90%，有助于异位肿瘤诊断。

(4)MRI检查：腔隙分辨率比CT好，一般1cm的肿瘤多不会漏诊，异位肿瘤诊断优于CT。

(5)选择性动脉造影。

(6)选择性静脉插管取血测PTH。

(7)骨密度测定：反映并发现骨量的早期轻度丢失。

(8)超声或CT引导下的细针抽吸活检：获得细胞学和免疫学依据，有助于术前准备。

五、诊断

原发性甲状旁腺功能亢进的诊断可分两个步骤：第一是定性诊断；第二是定位诊断。

如患者反复发作尿路结石、骨痛，骨骼X线摄片有骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折等，实验室检查有高钙低镁血症，血清碱性磷酸酶增高，尿钙增高，诊断基本可以确定。

定性诊断确立后，尚需颈部超声、放射性核素、CT扫描等定位诊断。直径大于10mm的肿瘤经形态学检查多可被发现，较小的肿瘤、异位肿瘤和增生的定位较困难。

六、鉴别诊断

应与下列疾病相鉴别。

1.恶性肿瘤 不论有无转移，常有血钙过高症。常见的有恶性肿瘤体液性高钙血症(即假性甲旁亢，包括异源性PTH综合征)及局部骨溶解性高钙血症。前者最常见的是肺癌，特别是鳞状细胞癌，其他与之相关的包括肾脏、胰腺、乳腺和卵巢的腺癌及其他部位的鳞状细胞癌。

2.其他疾病引起的高钙血症 包括多发性骨髓瘤、结节病、乳碱综合征、维生素D和噻嗪类利尿剂中毒等。但这些疾病血清PTH值正常和减低，血钙增高症可被皮质醇抑制，而本病的血清PTH增高，血钙过高症不被抑制，血清碱性磷酸酶多增高，而多发性骨髓瘤为正常。以上疾病均有特殊病史和实验室的其他特征，不难鉴别。

3.继发性甲状旁腺功能亢进症 继发性甲状旁腺功能亢进症是由于低钙、高磷或低1，25-(OH)D引起的PTH分泌过多，存在于慢性肾功能衰竭中，是继发性甲旁亢最常见的原因。长期低血钙可导致甲状旁腺自主性分泌PTH和高钙血症。由低血钙转变到高钙血症，说明疾病已从继发性甲旁亢转向三发性甲旁亢，多见于肾移植后，根据病史和疾病过程亦不难与原发性甲旁亢鉴别。

4.家族性低尿钙性高钙 血症临床少见，是由于常染色体基因突变导致甲状旁腺和肾小管细胞膜上钙感受器和受体发生异常而引起的疾病。特点是肾脏对钙的排出减少，血清PTH正常或高于正常，血磷正常或低于正常，血清钙轻度增高，一般无症状，不需治疗。

5.代谢性骨病 如骨质疏松症，血清钙、磷和碱性磷酸酶都正常，为普遍性脱钙。骨质软化症可出现血钙、磷正常或降低，血碱性磷酸酶和PTH均可增高，尿钙和磷排出量减少。