糖尿病性神经病变

一、概述

糖尿病性神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见。由于诊断标准和研究方法的不统一，糖尿病性神经病变的发生率文献报道差异很大，一般报道占糖尿病患者总数的15%～95%。而且可以侵及神经系统的各个部位，包括中枢神经、颅神经、感觉神经、运动神经和自主神经。糖尿病性神经病变的发生与糖尿病控制情况、有无高血压、是否吸烟等因素有关。该病严重影响患者的生活质量，但目前临床尚缺乏特异性治疗方法。

二、病因及发病机制

糖尿病性神经病变的病因及发病机制迄今尚未完全阐明。近几年大量的临床和实验研究显示是由多种原因所导致，与糖尿病代谢紊乱、微循环病变、蛋白非酶糖基化、神经因子缺乏、免疫、氧化应激细胞因子等有关，发病机制较复杂。

1.代谢紊乱

(1)多元醇旁路活性增高学说：糖尿病高血糖状态时，组织中葡萄糖大量增加，使醛糖还原酶活性增高，葡萄糖被还原生成山梨醇，然后被山梨醇脱氢酶氧化为果糖。由于山梨醇、果糖不易降解和透过细胞膜，因而导致神经组织中山梨醇和果糖聚积，使细胞内渗透压增高，引起神经细胞肿胀和纤维变性，最后导致神经节段性脱髓鞘，使神经功能受到损害。

(2)肌醇缺乏学说：因葡萄糖的结构与肌醇非常相似，所以在高血糖情况下，葡萄糖能竞争性地抑制神经组织摄取肌醇，使肌醇减少可致神经信息的主要介质——磷酸肌醇合成减少，导致神经组织的代谢、功能和结构发生异常，神经传导速度减慢。

(3)蛋白质非酶糖基化作用：高血糖状态可增加葡萄糖分子通过亲核添加作用与氨基相连的非酶作用使血浆、组织蛋白糖基化，最后形成不可逆的糖基化终末产物(AGE)。免疫组织化学及电镜研究表明，AGE在糖尿病患者外周神经的细胞内及细胞外的含量均增加。蛋白质糖基化后功能和结构异常，神经髓磷酯神经板蛋白质糖化可致末梢神经纤维轴突变性及脱髓鞘，导致神经功能异常。形成大量的糖基化终末产物，堆积于血管壁可使管壁增厚，管腔狭窄，导致神经的缺血、缺氧性损害。

(4)其他代谢及生长因子的异常：尚有脂肪代谢的异常，体内重要的必需氨基酸减少以及维生素缺乏、遗传因素等，在某种程度上与糖尿病神经病变的发生也有一定关系。

近几年来，已有大量研究证实，糖尿病神经病变与神经生长因子代谢异常有关，认为神经生长因子(神经营养生长)是促进神经元存活和维持正常功能所必需的蛋白质。当糖尿病患者发生神经病变时，神经营养因子在神经元中生成和轴浆逆向转运均降低。

2.血管病变 由于高血糖使PAS阳性物质沉积，糖化的低密度脂蛋白在内膜下沉积，小动脉和微血管管腔狭窄或闭塞。糖尿病时神经微循环病变包括血管病变、微血流障碍及血液理化改变，三者相互影响形成恶性循环。

主要为微血管病变，表现为毛细血管基底膜增厚，血管内皮细胞肿胀、增生、透明变性、糖蛋白沉积，管腔狭窄，从而导致神经缺血、缺氧。另外，糖尿病时神经外膜与神经周围的血管之间形成广泛的短路，造成血液分流，促使神经缺血。血液理化改变主要是血液流变学异常，包括红细胞变形能力下降，聚集黏附力增强，血小板抗聚集下降，血黏度增高，纤溶活力下降等。导致神经微血管的血流减慢，加重神经组织的缺血，缺氧。血管活性因子如一氧化氮(NO)和前列环素(PGI)对调节血管局部血流、改善神经内膜血流量起着一定作用。因此，NO合成减少和PGI生成受抑制，也可导致神经组织缺血、血流降低、神经传导减慢。因此，微血管病变所致的神经缺血、缺氧是糖尿病神经病变的另一个重要因素。

3.自身免疫反应 近年来研究发现，自身免疫在糖尿病神经病变的发生中起着重要作用。有研究证实，在有神经病变的1型糖尿病患者血清中存在一种免疫球蛋白，可能为IgG，在某些情况下可导致交感肾上腺素能成神经细胞瘤克隆死亡。如去除血清则对成神经细胞瘤细胞无影响。在无神经病变的1型糖尿病患者中无类似结果。有神经病变的2型糖尿病患者血清对细胞增殖的影响较小。提示自身免疫反应可能参与1型糖尿病神经病变的发生。

也有研究报道，细胞凋亡参与了1型糖尿病及其并发症的发生机制，并认为与凋亡调节基因表达的改变密切相关。

4.线粒体功能异常 近几年有报道，糖尿病神经病变的发生并非绝对由长期高血糖所致，认为线粒体功能异常不仅引起糖尿病，也可引起神经肌肉功能紊乱，导致肌肉萎缩及疼痛症状的发生；也可影响自主神经功能，使血管舒缩功能异常，导致下肢水肿等改变。并发现了新的致病性线粒体基因突变。目前也有报道认为糖尿病神经病变是复杂的多基因病。

5.氧化应激 高糖状态下出现糖、蛋白质、脂质代谢系乱造成各种自由基生成增加，可使生物膜，包括神经细胞及神经纤维膜出现氧化损伤。而且山梨醇增多、蛋白质非酶糖基化及氧化应激三者之间可以互相影响，互相加重损害作用。AGE形成加重氧化应激，氧化应激又加速AGE形成并造成山梨醇增多。

总之，糖尿病神经病变的病因及发病机制较复杂，可能是复合性因素造成，且相互有一定的影响和作用。

三、病理

糖尿病性神经病变的病理改变较广泛，主要累及周围神经和自主神经系统，也可累及脑和脊髓，主要表现在神经组织本身和神经滋养血管两方面。

周围神经病变时，经腓肠神经活检，光镜下可见神经束膜下水肿或神经束减少，有髓纤维数量也减少。电镜下可见轴索内微管扩张，形成空泡。髓鞘变性，板层结构不明显。病情较重者，可见髓鞘板层破坏、溶解。在神经纤维变性的同时，可见有髓和无髓纤维再生，Schwann细胞增生。

自主神经受累时，表现为内脏自主神至及交感神经节细胞的变性。

脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。脑部病变以脑动脉硬化发生率高，且较早，严重者可发生脑软化。

神经微血管受累时，表现为神经纤维束间毛细血管数目减少，内皮细胞增生、肥大；血管壁增厚，管腔变窄，透明变性。严重者可发生小血管闭塞。

四、临床表现

糖尿病性神经病变可分为中枢神经病变和周围神经病变两大类，中枢神经病变包括缺血性脑病和各种类型的脊髓病；周围神经病变包括感觉神经、预备、运动神经和自主神经病变。

(一)周围神经病变

1.单发性神经病变 单发性神经病变好发于老年糖尿病患者，起病突然，伴疼痛，一般不对称，常受累的神经有动眼神经、外展神经、面神经、三叉神经、听神经等颅神经。出现眼睑下垂、复视、斜视、神经性聋或突聋等，动眼神经麻痹的特点为只影响眼外肌，表现为眼睑下垂，眼球向内、向上、向下活动障碍，可为完全性或不全性麻痹，但不影响眼内肌，即瞳孔大小正常。因糖尿病时动眼神经中心部位脱髓鞘及轴索变性，而周边部分不受影响。这与动眼神经的纤维排列有关(缩瞳纤维最靠外)。糖尿病性眼肌麻痹预后良好，一般2～3个月症状可逐渐减轻或缓解；上肢可累及正中神经、尺神经、桡神经，可发生腕管综合征；下肢可累及股神经、坐骨神经、股外侧皮神经等，出现腰痛、腿痛、皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至消失；累及单根迷走神经，可导致胃痉挛、胃疼痛等功能障碍。

2.多发性神经病变

(1)近端运动神经病变：也称糖尿病性肌萎缩，与慢性炎性多神经脱髓鞘病变、神经结构破坏、神经蛋白漏出引起自身免疫病变有关，主要发生在老年糖尿病患者，缓慢或突然起病，以大腿或髋骨骨盆疼痛为主诉，近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶病质。

(2)远端对称性多神经病变

①周围感觉神经病变：是糖尿病神经病变最常见的类型，多从下肢开始，由足趾向上发展，上肢累及较晚。四肢远端有本体觉、位置觉、振动觉、温度觉异常，患者有共济失调、走路不稳如踩棉花样。呈套式感觉障碍，常有神经病变分布范围内的自发性疼痛及感觉异常，如麻木、蚁走感、烧灼感。早期感觉过敏，后期感觉减退，甚至消失。

②周围运动神经病变：导致对称性手指、足趾间小肌群萎缩无力。

③痛性神经病变：其特征为自发性、顽固性剧痛，弥散而持续，可为急性(少于6个月)或慢性(持续半年以上)，也可发作性加剧。疼痛可发生在躯体任何神经，最常见于下肢，并伴有明显的血管自主神经症状和皮肤营养障碍。一般为单侧病损，也可双侧不对称。以疼痛为突出表现，但除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，临床容易误诊。

因此，提高对糖尿病性疼痛的认识在临床实践中十分重要。对难以理解的顽固性疼痛，在除外其他器质性疾病的基础上，应想到有无糖尿病。

3.自主神经病变 糖尿病性自主神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一，患病率约为60%，起病潜伏、缓慢，主要影响心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、血管舒缩功能、瞳孔和汗腺等功能，临床表现多种多样。

(1)消化系统自主神经病变：在糖尿病自主神经病变中最常见。

①食管反流征：食欲减退、腹胀、烧心。

②胃轻瘫、胃麻痹、肠麻痹和麻痹性肠梗阻：恶心、呕吐、便秘。

③肠激惹：为顽固性夜间或餐后腹泻，大便呈水样，甚至大便失禁，X线可见小肠功能紊乱。

④腹泻、便秘交替出现。

(2)泌尿生殖系统自主神经病变：膀胱功能紊乱，表现为排尿障碍，出现无张力性膀胱、尿潴留，残余尿多，有时尿失禁，容易并发尿路感染；骶神经自主神经病变表现为性功能障碍、男性性欲减退、阳痿、早泄、女性月经紊乱。

(3)心血管系统自主神经病变

①安静时心率加快(>90次/min)，而运动时心率不加快，少数有固定心率，即心率的变化不容易受刺激的影响，也不易被β受体阻滞剂纠正。

②无痛性心肌梗死、心搏骤停或猝死、难治性心力衰竭。

③卧位高血压、夜间高血压或体位性低血压。

④QT间期延长综合征。

(4)体温调节和出汗异常：表现为肢体干、凉、少汗甚至无汗，下肢及足部明显，而上半身常出汗过多。

(5)周围血管：血管的舒张与收缩幅度减少，血管运动紧张性减弱；周围皮肤动、静脉分流开放，血流量增加，静脉及毛细血管床扩张，压力升高，周围皮肤水肿。

(6)瞳孔：瞳孔缩小，对光反应迟钝或消失。

(7)对代谢的影响：对低血糖感知减退或无反应，自行从低血糖中恢复的过程延长。

(8)神经源性骨关节病：常合并下肢营养不良性关节病，又称夏科关节(Charcot关节)。常累及足部及膝、踝关节，逐渐肿胀，但无明显疼痛及感染征象。也常伴有无痛性溃疡。

(二)中枢神经系统病变

1.脑血管病(详见本章第四节)

2.癫痫发作 在糖尿病神经病变中较少见，一般以大发作及局限性发作为主。糖尿病患者癫痫发作的病因及发病机制尚不清楚，有学者报道半数以上是由于胰岛素治疗引起低血糖所致。因急性低血糖时脑部葡萄糖供应不足，导致脑组织缺血、缺氧性损害。部分由于高血糖引起。因高血糖能加重脑缺血、缺氧。葡萄糖无氧酵解使细胞内乳酸水平增高，pH值下降，导致细胞内酸中毒而损害神经元、胶质细胞及脑血管，引起癫痫发作。除上述缺血、缺氧因素外，也有报道高渗昏迷引起癫痫发作。另外，癫痫发作也可与脑血管病合并存在。

3.心理障碍及认知功能低下

(1)糖尿病患者心理障碍发病率高达30%～50%，焦虑状态较多见，表现为焦虑、烦躁不安、苦闷、紧张、恐惧以及多汗、心悸、脉快等自主神经症状。

(2)情感不稳，表现为情感易变、波动、易激惹、脆弱、伤感等。

(3)部分患者出现神经衰弱症候群，表现为睡眠障碍，记忆力减退，注意力不集中等。

(4)糖尿病患者的抑郁约占1/5，并且治疗复发率高。

糖尿病患者发生心理障碍的原因，可能与糖尿病病程中产生对疾病的忧虑、恐惧、悲观、焦虑等心理因素有关。

糖尿病患者认知功能低下的主要表现为语言学习、记忆能力、抽象推理及复杂精细运动的能力均降低。因此，智商、记忆商测试常有异常改变，临床并非少见，特别在病程长的老年糖尿病患者中较多见。认知功能低下的机制尚不清楚，可能与糖尿病控制不良、长期高血糖、高糖化血红蛋白以及反复发生的低血糖有关。因上述代谢控制不良，常可导致脑缺氧，加速脑动脉硬化、脑萎缩的发生。

4.脊髓病变 起病缓慢，表现为横贯性感觉障碍，病理反射阳性。如后索受累明显，可出现感觉性共济失调；侧索损害以肢体无力、肌张力高、痉挛性步态、腱反射活跃为主要表现，可能为脊髓变性及血管病变所致。

五、诊断

糖尿病性神经病变，以往主要根据临床表现进行诊断，神经病变常发现较迟。近几年由于检查手段的不断完善，能及早的发现糖尿病性神经病变，常用的检查方法有以下几种。

1.神经电生理检查

(1)针电极肌电图(EMG)：EMG在区分神经源性和肌源性损害上有一定助诊价值。有文献报道糖尿病患者肢体远端肌肉中以神经源性损害为主；在肢体近端肌肉中则以肌源性损害为主。因此，兼测肢体远、近端肌肉有助于全面判断肌肉受损状态。选择病变比较明显的肌肉进行检查，可提高检出阳性率。

(2)神经传导速度(NCV)测定：NCV测定对诊断早期糖尿病性周围神经病变有重要价值，可发现亚临床神经损害，在糖尿病早期，甚至出现临床体征之前已有明显变化，故有早期诊断价值。其中感觉神经传导速度(SCV)较运动神经传导速度(MCV)减慢出现更早，且更为敏感。当近体段神经或神经根受累时，可检测F波，F波是继M波之后的一个小的肌肉动作电位。通过检测可了解上、下肢近体段神经的传导速度。也有报道应用M波及F波同时测定法，及早发现糖尿病常见的嵌压性损害。

(3)诱发电位(EP)检查

①视诱发电位(VEP)：记录视觉冲动经外侧膝状体投射到枕叶距状裂后部与枕后极的电活动。主要的视觉皮层电位有N1、P1(P100)和Nz三个主波，其中最有诊断价值的是P100波潜伏期延长。VEP异常可因屈光间质异常，侵及黄斑的视网膜病变，视神经通路及视区皮质损害引起。

②脑干听觉诱发电位(BAEP)：记录听神经(Ⅰ波)、脑干耳蜗神经核至中脑下丘(Ⅱ-Ⅴ波)、丘脑内侧膝状体(Ⅵ波)、听放射(Ⅶ波)的电活动。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波为最主要的波，凡Ⅰ波波峰潜伏期(PL)延长或波幅(AMP)降低，甚至分化不清或不能显示波形者，表明有外周听力减退。而波峰间期(IPL)延长常反映脑干病变导致其听觉通路传导受累。另外，尚应考虑椎-基底动脉供血障碍所致的脑干缺血的可能性。因此，在糖尿病患者中，IPL延长较多见。

③躯体感觉诱发电位(SEP)：分别刺激左、右腕部正中神经及踝部胫后神经，由相应神经及脊髓后索传导至顶叶皮质，并在其通路的不同部位直至颅顶部记录诱发电位。SEP各波的命名尚不统一，目前多以各波潜伏期的毫秒数如P14、N9、N20等来表示。如潜伏期延长，常提示相应部位(从周围到中枢)的感觉传导功能受损。但定位上SEP也有限度，因为对SEP各电位的起源还有待进一步确认。

上述视、听、体感诱发电位阳性率，有报道在糖尿病患者中高达92%，其中VEP阳性率最高，BAEP次之，SEP最低，可能与糖尿病患者脊髓后索损害相对少见有关。并发现EP改变与高血糖持续时间及蛋白的糖基化作用有关。

④运动诱发电位(MEP)：电流或磁场经颅或椎骨刺激人的大脑运动区或脊髓所记录到的肌肉动作电位。但磁刺激无电刺激产生的疼痛不适，且操作方便，已应用于临床诊断，主要检查中枢运动传导功能。中枢运动传导时间是一个重要的定量指标，对运动神经系统疾病诊断和预后判断有意义。当糖尿病近端神经损害时，也可用MEP刺激Erb点进行检测，如波幅减小到远端肌肉动作电位波幅的50%以下，常提示为传导阻滞。如结合NCV测定，对了解病损部位及程度可能更有帮助。

2.心血管自主神经功能检查 对评价糖尿病患者心血管自主神经功能有一定价值。以往用传统心电图心脏自主神经功能试验。近几年引进电子计算机技术，通过心电频谱分析，反映心脏自主神经功能，具有简便、敏感、准确、可定量等优点。

(1)乏氏动作比值：深吸气后掩鼻，用力吹与血压计连接的橡皮管，使水银柱上升达5.33kPa(40mmHg)，坚持15～30秒，即乏氏动作，然后放松，自然呼吸10秒，均同时记录心电图，测定乏氏动作后最大R-R间期与乏氏动作时最小R-R间期的比值，正常应大于1.21。

(2)呼吸差：记录深呼吸30秒的心电图。计算每分钟深呼吸时最大与最小的R-R间距之差。60岁以下正常人应大于15次/min，以后随年龄增加而减少，60岁以上大于10次/min。

(3)30/15比值：从卧位迅速直立时测量第30次与第15次心搏的R-R间期之比值，正常人应大于1.03。

(4)卧立血压差：测量卧位时与迅速直立后的收缩压之差，正常人血压下降应<4kPa(30mmHg)。

上述4项检查中，前3项异常主要反映副交感神经功能障碍；卧位血压差异常则提示交感神经功能障碍，在糖尿病患者中，以副交感神经损害较为明显。严重时，两种神经功能均受损。

3.胃肠钡餐透视 对评价糖尿病患者胃肠自主神经功能紊乱有一定助诊价值。通过钡餐透透常发现有胃排空延迟，胃扩张，胃蠕动减弱及肠道吸收不良等改变。

4.腰椎穿刺、超声、颅脑CT及MRI和血管成像(MRA) 当糖尿病患者伴有头痛，眼肌麻痹，癫痫发作或疑及脑血管病时，可酌情选择上述检查，有助确诊。

5.肢体血流量测定 对糖尿病性肢体疼痛有一定助诊价值，且发现肢体血流量较无疼痛的患者明显减少。

6.腓肠神经活检 通过光镜、电镜检查有助于判断神经损害程度，为有创性检查，用于复杂、困难的病例。

总之，糖尿病神经病变的诊断必须有糖尿病的证据或至少有糖耐量减低；根据临床表现及有关实验室检查有糖尿病神经病变的证据；除外其他原因引起的神经病变后才可确诊。

六、诊断标准

(一)糖尿病神经病变的诊断标准

参照世界卫生组织(WHO)多国家糖尿病性神经病变调查标准并加补充后制定。

1.临床表现

(1)肌无力和萎缩。

(2)腱反射减弱或消失。

(3)感觉障碍。

(4)自主神经功能异常。

2.实验室检查

(1)MCV(运动神经传导速度)异常。

(2)自主神经功能检查异常。

3.根据下列诸项之一诊断为神经病变

(1)肌无力和萎缩加MCV异常。

(2)反射减弱或消失加MCV异常。

(3)感觉障碍加MCV异常。

(4)自主神经功能及功能检查均异常。

(5)在临床表现的4项中占有两项或两项以上者。

(二)糖尿病痛性神经病变

1.符合WHO(1985年)糖尿病诊断标准。

2.自发性双下肢对称性或不对称性麻痛、刺痛、灼痛、闪电样痛、刀割样痛或休息痛。

3.不同程度的下肢肢端痛，温、触觉减退。

4.膝反射消失或基本消失。

5.无其他引起下肢疼痛的明显原因。

(三)糖尿病合并自主神经病变(AN)的临床表现

1.阳痿 有性欲但阴茎不能勃起或勃起不满意而影响性生活。

2.排汗功能障碍 盗汗或两下肢及躯体小部出汗少或不出汗，面部及上半身多汗。

3.排尿困难、尿潴留 指有腹痛、腹胀、尿频、尿急。B超膀胱充盈，容量600ml以上而无力排尿，并除外前列腺病变。

4.糖尿病性胃肠病 依据胃肠钡透有胃下垂、胃扩张，蠕动减弱或消失，排空延缓和十二指肠球部排空无力。慢性腹泻，并除外各种慢性肠炎。

心脏自主神经功能试验采用下列5项方法：

(1)呼吸差≥15次/min为正常，≤10次/min为异常。

(2)立卧差位≤15次/min为异常。

(3)乏氏指数(Valsalvamaneuver)<1.2为异常。

(4)30/15比值<1.03为异常。

(5)卧立位血压差：收缩压差≥4.0kPa或舒张压差≥2.67kPa为异常。

有一项AN临床表现和一项以上心脏自主神经功能试验异常者定为糖尿病合并AN。