糖尿病与骨质疏松症

一、概述

糖尿病发病率在全球范围内有逐年增高趋势，其急、慢性并发症严重危害着患者的健康，而骨质疏松症则是其中之一。随着社会的老龄化，骨质疏松症的发病率也在不断地增加。由于骨质疏松症易致骨折，致残性高，使患者治疗和康复更为困难，加重患者经济负担。因此，对糖尿病与骨质疏松关系的深度认知具有重要的社会经济学意义。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脂性增加和易于骨折的代谢性骨病。

OP可分为原发性和继发性两类。

1.继发性者 原发病因明确，常由内分泌代谢疾病(如性腺功能减退症、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、Cushing综合征、1型糖尿病等)或全身性疾病(如器官移植术后、肠吸收不良综合征、神经性厌食、肌营养不良症、慢性肾衰竭、骨髓纤维化、白血病、系统性红斑狼疮、营养不良等)引起。

2.原发性者 又可分为两种亚型，即Ⅰ型和Ⅱ型。

(1)Ⅰ型：即绝经后骨质疏松症，发生于绝经后女性，其中多数患者的骨转换率增高，亦称高转换型OP。

(2)Ⅱ型(老年性)：OP多见于60岁以上的老年人，女性的发病率为男性的2倍以上。本节主要介绍糖尿病所致的骨质疏松症。

二、病因

目前尚未明了，主要是由于机体内钙、磷代谢异常，使骨矿物质丢失加快所造成。骨质疏松症的发病与遗传因素及环境因素密切相关。随着年龄增长，遗传因素逐渐减弱，而环境因素影响加大，两者存在相互消长的关系。不同生活方式，如饮食习惯、钙的摄入、烟酒嗜好、负重活动等，对遗传因素的表达存在不可忽视的影响。骨质疏松病变与糖尿病在发病过程中共同表现出与遗传因素及环境因素有关，提示发病环节中，维生素Ｄ受体基因(VDRG)、雌激素受体基因(ERG)、Ⅰ型胶原A1受体基因(COLIAⅠ)等有关。

三、发病机制

目前发病机制仍未阐明。凡可使骨的净吸收增加，促进骨微结构紊乱的因素都会促进骨质疏松症的发生。

1.胰岛素缺乏 糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或相对不足所导致的代谢性疾病。胰岛素不足可从多方面引起糖尿病性骨质疏松。

(1)在成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素不足就会造成其促进骨细胞内氨基酸蓄积、骨胶原合成及核苷酸形成的作用减弱，使成骨细胞数目减少、活性降低。骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，钙盐丢失，引起骨质疏松。

(2)由于糖、蛋白、脂肪三大物质的代谢障碍，蛋白质和氨基酸大量的被消耗，使得骨组织内糖蛋白和1型胶原合成减少，分解加速，使骨基质丢失，骨吸收增强，造成骨矿物质丢失。国外研究显示1型糖尿病临床诊断4年后即可出现腰椎骨矿密度下降，Cunczler等，证实1型糖尿病在临床诊断后最早(5.8±1.5)个月即可出现血清Ⅰ型前胶原羧基端前肽(PICP)水平降低和腰椎骨骨矿密度减少。

(3)1，25-(OH)D能促进成骨细胞合成及分泌骨钙素，糖尿病患者胰岛素缺乏时，1，25-(OH)D合成减少，导致骨钙素下降。骨钙素主要生理作用是参与调节骨转换过程，维持骨的矿化速率，因而使骨吸收大于骨形成，骨重建率下降。

(4)胰岛素不足时：一方面可影响肠钙、磷的吸收；另一方面促进肾小管重吸收的作用减弱，造成尿中钙、磷的过度丢失，造成骨密度下降。长期糖尿病引起肾功能损害时，肾脏1-α羟化酶缺乏或功能受限，使1，25-(OH)D生成减少，肠Ca吸收减少，钙磷代谢呈负平衡。致PTH反馈性增高，继发甲状旁腺功能亢进，使骨钙吸收增加，导致BMD下降。

(5)胰岛素样生长因子(IGF)减少：由于糖尿病患者血糖偏高，抑制IGF合成和释放，IGF是具有胰岛素样活性的多肽，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，其对成骨细胞的作用使其活性减弱，自身分化成熟及胶原合成减少，骨细胞的复制和骨基质的形成减少。Kemink对35例1型糖尿病研究结果显示，所有糖尿病患者与对照组相比平均IGF-Ⅰ水平呈现下降倾向(P<0.10)，股骨颈骨量减少的糖尿病患者平均IGF-Ⅰ水平与无股骨颈骨量减少的糖尿患者相比显著降低(P<0.05)。

(6)使腺苷环化酶抑制作用减弱，CAMP水平升高，骨吸收增加。

2.高血糖 高血糖时大量葡萄糖从尿液排出，渗透性利尿作用将大量Ca、P、Mg离子排出体外而使其血浓度降低；低Ca、低Mg刺激甲状旁腺功能亢进，使PTH分泌增加，溶骨作用增强。

Suzuki对104例2型糖尿病骨质疏松的研究表明，糖尿病状态下的钙、镁代谢紊乱在骨丢失过程中，刺激甲状旁腺，诱发甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺激素(PTH)分泌增加。激活破骨细胞，促进骨钙磷动员以维持正常的血钙磷水平，造成骨吸收增加，骨量的减少。长期高血糖可产生过多的糖基化终末产物(AGEs)，Takagi等证实，AGEs能刺激破骨细胞的骨吸收细胞因子白细胞介素6(IL-6)的形成。而且AGEs增多可作用于多种细胞表面的AGEs受体，产生过多的细胞因子如IL-1、IL-6，增加破骨细胞的前体向破骨细胞转变，促进破骨细胞形成、增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。长期高血糖致使过多的糖基化终末产物，可直接影响蛋白质的物理和化学特性，导致糖尿病合并神经血管病变时，加重骨的营养障碍。

3.甲状旁腺激素 糖尿病肾病时，钙、镁代谢紊乱可致继发性甲状旁腺功能亢进，肾功能减退，可使维生素D缺乏，胃肠道钙吸收减少，血钙降低，刺激PTH分泌增加，使骨吸收增强。

4.遗传因素 目前有研究认为，某些基因特别是维生素Ｄ受体基因(VDRG)、雌激素受体基因(ERG)、Ⅰ型胶原A1受体基因(COLIAI)等与糖尿病骨质疏松有关。但是研究结果存在差异。有待进一步更深入从细胞和分子水平方面研究。

四、临床表现

1.骨痛和肌无力 轻度骨质疏松时，患者早期无任何不适，随着病情的发展会逐渐出现乏力，腰背酸痛和骨痛。骨痛的特点为持续性钝痛。为无固定部位，呈弥漫性，检查不能发现压痛区(点)。晚期下肢痛较剧烈，改变体位也不能缓解。常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。

2.身材缩短 椎体压缩性骨折常见，可表现为单发或多发，严重者伴驼背，但罕有神经压迫症状和体征。骨质疏松症患者的腰椎压缩性骨折常导致胸廓畸形，可出现胸闷、气短、发绀等表现，肺活量、肺最大换气量下降，呼吸困难，极易并发上呼吸道和肺部感染。胸廓严重畸形时使心排血量下降，心血管功能障碍。

3.骨折 脊柱、髋部和前臂骨折较多见，其他如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。常因弯腰、负重、挤压或摔倒等轻微活动或创伤而诱发。脊柱压缩性骨折发生后出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折常于摔倒或挤压后发生，以老年性骨质疏松症患者多见，骨折部位多在股骨颈部(股骨颈骨折)。如患者长期卧床，又加重骨质丢失。常因并发感染、心血管病或慢性衰竭而死亡。骨折时肢体活动明显受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。

五、诊断标准

结合患者明确糖尿病史、临床表现及辅助检查，诊断容易确定。

1.目前骨质疏松症的诊断参照WHO的诊断标准

(1)受试者BMD低于年轻成人BMD峰值2.5个标准差。

(2)骨量减少则为BMD在正常年轻成人骨峰值的1～2.5个标准差。

(3)骨密度低于正常年轻成人V峰值均数超过2.5个标准差，或严重骨质疏松(骨质疏松伴一处或多处自发性骨折)。

2.目前世界上公认的诊断骨质疏松症的金标准 利用双能Ｘ线吸收法检测骨密度，即采用两束不同能量的Ｘ线同时通过人体，根据组织对Ｘ射线吸收的规律测量光束在每种组织的速度，故而可测定骨密度。其优点为精确、稳定性高、放射线剂量低。

3.定量超声法(quantitative ultra sound，QUS) 利用超声对物质密度、结构及材料的特征表现来评价骨的质量，是一种经济简便且无放射的检测方式，不仅可以反映骨密度而且可以反映骨的弹性结构和脆性。

4.定量CT(quantitative computed tomography，QCT) 可用于测定BMD诊断骨质疏松较精确，缺点是受试者接受放射线多，价格高。

5.双能量光子吸收法(DPA) 精确性与SPA差不多，典型病例容易确诊，但需与骨软化症鉴别。

6.最可靠的方法 骨组织活检。但对于亚临床骨软化症，应采用四环素双标记法更易确诊。