原发性醛固酮增多症
一、概述
原发性醛固酮增多症(primary aldostemnism)简称原醛症，是由于肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多，引起储钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统，属于不依赖肾素，血管紧张素的盐皮质激素过多症。以往认为此病占高血压患者中的0.4%～2.0%，近年采用血浆醛固酮浓度与血浆肾素活性比值(同一血样，无药物或其他因素干扰)对血钾正常的高血压患者进行筛查，发现近10%为原发性醛固酮增多症。
二、病因和发病机制
原醛症可分为醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症和糖皮质类固醇可抑制性醛固酮增多症。
1.醛固酮瘤 主要为肾上腺皮质腺瘤，绝大多数为一侧单个腺瘤，极少数为双侧腺瘤。由Conn于1955年首先报道，故又称Conn综合征。此型临床上最多见，占原醛症的60%～85%。肾上腺癌肿仅占1%。
2.特发性醛固酮增多症 简称特醛症。为第二多见的类型，占10%～40%。双侧肾上腺小球带增生，有时伴结节。病因可能与对血管紧张素的敏感性增强有关，在静滴此药后，醛固酮分泌增多的反应高于正常人和醛固酮瘤患者；血管紧张素转换酶抑制剂可使患者醛固酮分泌减少，高血压、低血钾改善，而对醛固酮瘤患者作用不明显。血清素拮抗药赛庚啶可使特醛症患者醛固酮分泌减少，提示在本型中存在着经血清素介导的兴奋醛固酮分泌的因素。少数有双侧性肾上腺结节样增生，患者对兴奋肾素-血管紧张素系统的试验(如直立体位，限钠摄入，注射利尿药等)及抑制性试验(如高钠负荷等)均无反应，称为原发性肾上腺增生所致原醛症，极少数患者只有单侧肾上腺增生，切除后可治愈。
3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA) 又称ACTH依赖性醛固酮增多症。本病为常染色体显性遗传方式，此型有家族性发病倾向，但也可散发性，较多见于青少年男性。此型病因不明，肾上腺皮质呈大、小结节性增生，但亦可为皮质腺瘤，临床与原醛症类似，其特征是给予小剂量(0.5～1.5mg/d)地塞米松，1～2周后可改善症状；此外血中皮质醇动态正常，但连续数天投给ACTH时，醛固酮分泌可持续上升。有认为此型的病因是分泌醛固酮的细胞上有异常的ACTH受体，也有认为患者之醛固酮来自束状带，在用地塞米松后醛固酮和束状带的其他产物都受到抑制，而患者的球状带对内源性肾素-血管紧张素的反应仍然存在。
4.醛固酮癌 为分泌大量醛固酮的肾上腺皮质癌，极少见，往往同时还会分泌糖皮质激素、雄激素。肿瘤体积较大，直径多超过3cm，切面或显示出血、坏死，肿瘤的恶性质在细胞学上常难以确定，转移病灶的存在支持该诊断。
5.异位分泌醛固酮的肿瘤 可见于卵巢肿瘤或肾脏内的肾上腺残余。
三、病理生理
本症的主要临床表现是由于大量醛固酮储钠、排钾所引起钠的潴留导致细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血循环钠离子浓度增加；醛固酮还加强血管对去甲肾上腺素的反应，引起高血压。细胞外液扩张到一定程度后(一般体液增加2～4L，钠潴留约300mmol)，引起体内排钠系统的反应，使钠、水潴留停止，出现所谓“脱逸”现象，因而避免了细胞外液的进一步扩张和出现水肿。此与血容量升高后，心房受牵张而刺激心钠素(ANP)分泌有关，升高的血浆ANP因其利钠、利水效应终致钠代谢相对平衡。
大量醛固酮引起尿路失钾，同时便、汗、涎液中亦失钾。由于缺钾引起神经、肌肉、心脏及肾脏的功能障碍。细胞内大量钾离子丢失后，钠、氢离子进入细胞内引起细胞内酸中毒，细胞外液氢离子减少，血pH上升，呈碱血症。在一般常见的其他原因(如厌食、呕吐、腹泻等)引起缺钾时，肾小管上皮细胞内钾减少，于是肾远曲小管内Na-H交换占优势，Na-K交换减弱，尿呈酸性。而在原发性醛固酮增多症中，虽然肾小管上皮细胞内缺钾，但在醛固酮作用下，继续失钾储钠，故Na-K交换仍被促进，于是尿不呈酸性，而呈中性或微碱性。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醛固酮促进尿镁排出，可使血镁降低，故可出现肢端麻木和手足搐搦。
四、临床表现
1.高血压 为最早且最常见的综合征，可早于低血钾综合征3～4年出现。几乎见于每一病例的不同阶段，一般不呈恶性演变，但随着病情进展，血压渐高，大多数在170/100mmHg左右，高时可达210/130mmHg，以舒张压升高较明显，但一般不严重，患者诉头痛、头晕、耳鸣等，可有弱视及高血压眼底病等，酷似一般高血压病，高血压可能是由于钠重吸收增加，细胞外液容量扩张所致，依赖性高血压，对降压药疗效较差，如有肾小动脉硬化症和慢性肾盂肾炎者高血压更顽固。
2.神经肌肉功能障碍
(1)阵发性肌无力和麻痹：此症状甚为常见。一般说来血钾越低，肌病越重。
诱因有劳累、服失钾性利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米等)、受冷、紧张、腹泻、大汗等多种应激。肌肉软弱麻痹常突然发生，可于任何时间出现，往往在清晨起床时忽感两下肢不能自主移动。
发作轻重不一，重者常累及两上肢，以至全身。有时竟累及呼吸肌，发生呼吸肌麻痹。初发时常伴有感觉异常，如蚁走感或麻木或肌肉隐痛，常继以弛缓性瘫痪，反射常消失降低，一般系双侧对称性，持续时间可从数小时至数日，甚而数周，多数为4～7日。发作自每年几次至每周每日多次不等，轻者神志清醒，重者可模糊甚至昏迷。一般可自行恢复，但重者必须及早抢救，给予口服或静脉滴注钾剂后，麻痹即暂时缓解。一般脑神经支配的肌肉不受影响。
(2)阵发性手足搐搦及肌肉痉挛：约有1/3患者出现手足搐搦及肌肉痉挛，伴以束臂加压征(Trousseau征)及面神经叩击征(Chvostek征)阳性，可持续数日至数周，可与阵发性麻痹交替出现，发作时各种反射亢进。在低钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足搐搦可比较轻微或不出现，而经过补钾，应激功能恢复，手足搐搦变得明显。此组表现与碱中毒时游离钙降低有关，加以低镁血症使手足搐搦更明显。
3.心脏表现 由于低钾对心肌的影响，可发生心律失常，以期前收缩、阵发性室上性心动过速较常见，最严重时可发生心室颤动。心电图呈低血钾图形，Q-T间期延长，T波增宽或倒置，U波明显，TU波融合成双峰。由于患者合并高血压，故后期常伴心肌肥大，心脏扩大，甚至发生心力衰竭综合征。近年来引人注目的是醛固酮与器官纤维化，尤其是心肌纤维化的发生发展有密切关系，本病患者的心脏异常除上述因素外还可能有其他因素的参与。
4.泌尿系统表现 由于长期大量失钾，肾小管功能紊乱，浓缩功能损伤，患者常诉多尿，尤为夜尿增多，以致失水而引起烦渴、多饮、尿量增多，每日可达3000ml，比重偏低，常在1.015以下，但垂体后叶素(ADH)治疗无效。患者常易并发尿路感染、肾盂肾炎。久病者可因肾小动脉硬化而发生蛋白尿与肾功能不全症。
5.其他 儿童患者可因长期缺钾等代激紊乱而出现生长发育障碍。本病的特点是不出现水肿，但病程长者可因肾功能不全或伴有心力衰竭而出现水肿。缺钾时胰岛素的释放减少，有时可出现糖耐量减低。
五、检查
1.实验室检查 多数患者血钾低于正常，2～3mmol/L；尿钾排出增多，在低血钾情况下，每日尿钾排出量仍>25mmol。血钠一般在正常高限或略高于正常，血镁可低于正常。尿钾多在25mmol/24h以上。血浆醛固酮明显升高，尿醛固酮大多高于正常(21.32mmol/24h)。血浆肾素-紧张素低于正常。动脉血气分析可有血pH和CO结合力略高于正常，病程久并伴肾功能损害的患者，CO结合力可在正常范围。EKG可出现低血钾变化。
2.特殊检查
(1)平衡餐试验：普食条件下将患者每日钠、钾摄入量分别控制在160mmol和60mmol，共8d，于第5、6、7日抽血测血Na、血K、CO结合力，并分别留24小时尿测尿Na、K、pH，第8日于早晨8时抽血测血醛固酮及留24小时尿测尿醛固酮。
原醛患者血钠为正常高水平或略高于正常，尿钠<150mmol/24h，亦可，160mmol/24h，表现“脱逸”现象。血钾<3.5mmol/L，尿钾>30mmol/24h。血CO结合力可高于正常，呈碱血症，而尿pH呈中性或弱碱性。
(2)低钠试验：每日钠摄入量限制在10～20mmol，钾摄入量为60mmol，连续7日，每日测血压，第5、6、7日各测血Na、血K、CO结合力，并留24小时尿测尿Na、K、pH。第7日同时测血醛固酮及24小时尿醛固酮排出量。在此期间，原醛患者尿钾排出量明显减少，血钾有所升高，尿钠数日内迅速减少，降至10～20mmol/24h，达到平衡。血及24小时尿醛固酮无显著改变。
(3)高钠试验：每日摄入240mmol，钾仍为60mmol，连续7日，每日测血压，第5、6、7日抽血测血Na、血K、CO结合力，并留24h尿测尿Na、K、pH。第7日同时测血及24小时尿醛固酮。
原醛患者尿钾排量增多，血钾下降，血压升高，症状及生化变化显著，血及24小时尿醛固酮不受抑制。对低血钾不明显的患者可作此试验，若临床及生化表现明显，则不做此试验，以免加重病情。
(4)螺内酯(安体舒通)试验：螺内酯(安体舒通)100mg次口服，共7日，每日测血Na、K、pH，观察血压及临床症状。原醛患者服药1周后尿钾减少，尿钠增多，血钾上升，血钠下降，血CO结合力下降，尿pH酸性，症状改善，血压有不同程度下降。
(5)肾素-血管紧张素测定及动态试验：原醛症患者原来降低的血浆肾素活性在低钠饮食或呋塞米(速尿)0.7mg/kg及立位刺激下，无显著上升。血浆肾素活性正常基值0.46ng/(ml·h)，正常人激发值为2.96～4.00ng/(ml·h)；血管紧张素Ⅱ正常基值24.11～27.89ng/(ml·h)，正常人激发值为38.84～51.16ng/(ml·h)。
3.定位检查 可行B超、肾上腺CT和(或)MRI检查，以I-胆固醇肾上腺扫描及肾上腺血管造影。肾上腺血管造影以静脉造影价值较大，并可通过静脉导管分别自左右两侧静脉取血测醛固酮，以鉴别腺瘤或增生，以及腺瘤定位。
六、诊断标准
Conn提出3项诊断指标。
1.摄入高钠后醛固酮分泌仍多。
2.摄入低钠不能刺激肾素分泌增加。
3.17-羟类固醇正常。
七、鉴别诊断
1.原发性高血压 患者因服用氢氯噻嗪、呋塞米或因慢性腹泻等而导致低血钾。可通过详细询问病史，停用有关药物，治疗腹泻等，观察血钾的变化。
2.肾缺血而引起的高血压 如急进性原发性高血压、肾动脉狭窄性高血压、原发性高血压晚期等。患这些疾病的部分患者可因继发性醛固酮增多而合并低血钾，但患者的血压一般较本症患者更高，进展更快，可伴有明显的视网膜损害及肾功能不全。肾动脉狭窄患者中部分可闻及肾区血管杂音，B超显示一侧肾脏体积缩小，同位素肾图示一侧肾功能减退等。这组患者与原醛症鉴别的关键在于血浆肾素活性增高。
3.失钾性肾病 常由于慢性肾盂肾炎所致。往往有高血压、低血钾。但患者无碱中毒，CO结合力不高，无碱性或中性尿，血钠不高反而偏低，血、尿醛固酮水平正常，血浆肾素活性常升高，螺内酯试验不能纠正高血压及低血钾。
4.库欣综合征 特别是腺癌和异位ACTH综合征所致者，可伴高血压及明显低血钾。临床症候群及血、尿皮质醇水平增高可助鉴别诊断。
5.分泌肾素的肾小球球旁细胞肿瘤(肾素瘤) 肿瘤自主分泌大量肾素，可引起高血压、低血钾。患者发病年龄较轻，而高血压严重，血浆肾素活性甚高，血管造影可显示肿瘤。
6.先天性肾上腺增生症中的某些类型 如11-9-羟化酶缺乏症、17α-羟化酶缺乏症，由于其他盐皮质激素如11-去氧皮质酮、皮质酮、18-羟皮质酮产生过多，故可出现高血压及低血钾。多见于儿童及青少年，常伴有性征异常或性不发育，血、尿醛固酮水平不高反而偏低。
7.假性醛固酮增多症(Liddle综合征) 本症较罕见，患者肾小管远端因先天遗传性缺陷而致钠离子重吸收亢进，钾高子及氢离子排出增加，细胞外液增多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制。其临床表现酷似原发性醛固酮增多症，有高血压、低钾性碱中毒、肌无力、低血浆肾素活性等，但血、尿醛固酮水平不高反而降低，螺内酯治疗不能纠正其高血压及低血钾。