皮质醇增多症

一、概述

皮质醇增多症(Cushing’s syndrome，库欣综合征)是肾上腺皮质疾病中最常见的一种，系由多种原因引起肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致。

主要临床表现有满月脸、多血质、向心性肥胖、紫纹、痤疮、糖尿病倾向、高血压、骨质疏松等。本病多见于女性，男女之比为1∶(2～3)。以20～40岁居多，约占2/3。肾上腺病变可为双侧增生(最为多见)、腺瘤或癌。儿童患者癌较多。

二、病因和发病机制

1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤，可分为两类：皮质腺瘤(约占20%)及皮质腺癌(约占5%)。儿童患者腺癌发生率高，几乎占肾上腺癌总数的一半。大多数腺瘤和所有腺癌的生长和分泌功能属自主性，不受垂体ACTH的控制，且肿瘤分泌的大量皮质醇反馈抑制ACTH的释放，致使患者血中ACTH水平很低，甚至测不出，肿瘤外同侧或对侧肾上腺皮质萎缩。

2.垂体瘤或下丘脑垂体功能紊乱 由于下丘脑垂体功能紊乱，分泌过多的ACTH，刺激肾上腺皮质增生和分泌过多的皮质醇所致(称库欣病)，约占70%，可分为垂体大腺瘤(直径10mm)、微腺瘤(直径<10mm)、垂体ACTH细胞增生3种情况。垂体前叶大腺瘤伴蝶鞍扩大者占10%，其他大多数患者有垂体微腺瘤存在，经蝶鞍手术切除ACTH微腺瘤后，可治愈。由于垂体腺瘤分泌过多的ACTH使皮质醇分泌过多，反馈抑制了下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)，致使垂体瘤以外的ACTH细胞功能受到抑制，故在切除肿瘤后一段时间内可能出现肾上腺皮质功能低下，但以后功能可逐渐恢复。ACTH瘤并非完全自主性，用大剂量地塞米松可抑制，外源性CRF刺激后，ACTH分泌可被兴奋。另外，还有少数患者垂体内无腺瘤而呈AOH细胞增生，可能原因有：①下丘脑或更高神经中枢功能紊乱，CRF过多；②蝶鞍附近神经系肿瘤分泌CRF；③异位(下丘脑以外)肿瘤分泌CRF。

3.异位ACTH综合征、异位CRF综合征 ACTH综合征是由于垂体以外的肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇，最多见的是肺癌，特别是燕麦细胞癌(约占50%)，其次为胸腺癌和胰腺癌，其他还有消化道癌、甲状腺癌以及起源于神经嵴组织的癌。近年报道一些肿瘤可分泌CRF，使ACTH细胞增生，分泌大量ACTH，促进肾上腺皮质增生，分泌增加。此组瘤用大剂量地塞米松不能抑制ACTH及皮质醇的分泌。

4.非ACTH的肾上腺结节性增生 近年发现少数患者呈双侧肾上腺结节性增生，但并非ACTH过多所致。

(1)见于成年人，肾上腺病变呈大结节。

(2)见于年龄较轻者，病变呈深色小结节。后者为家族性。可伴有心脏黏液瘤。病因尚不清。

三、病理

1.肾上腺

(1)肾上腺皮质增生：由于ACTH增多而引起的库欣病肾上腺增生一般为双侧性，极少数为单侧性，偶见肾上腺皮质增生合并对侧单发腺瘤者。

(2)肾上腺皮质腺瘤：腺瘤呈圆形或椭圆形，暗褐红色，表面光滑，包膜完整。有时表面附着受压而萎缩的肾上腺组织。光镜下示透明细胞及颗粒细胞，呈方形或多角形，排列成束状、团状、巢状或片状，大小形态较一致，与原来束状带及网状带相似。有时呈腺管状排列，多数属伊红色细颗粒细胞，少数为空泡状透明细胞，相互交错，形成腺瘤。

(3)肾上腺腺癌：腺癌与腺瘤在形态学上较难区别，因腺瘤细胞往往也有异型和核分裂，因此，不能只根据细胞的形态来决定肿瘤是否为恶性，而必须看肿瘤细胞是否浸润或穿过包膜。

2.垂体 库欣病患者约有半数在垂体内有微腺瘤(直径≤10mm)，由分泌ACTH细胞组成，约有10%为大腺瘤(直径10mm)。除分泌ACTH细胞外，其组成还可有分泌TSH、GH等细胞组成，绝大多数为良性，由于瘤体大，常使蝶鞍扩大。

3.其他病理变化 其他较常见的病理变化有骨质疏松，肌肉及纤维组织萎缩，动脉硬化，左心室肥大，心肌脂肪变性，肾小管内可出现钙盐沉着及肾结石，胰腺可有局限性脂肪变性，坏死及胰岛增生，肝组织脂肪浸润。晚期肝脏肿大，有时有来自肾上腺的转移癌。卵巢和睾丸常萎缩。

四、临床表现

1.向心性肥胖为本病的特征 患者面如满月，胸、腹、颈、脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗、脂肪转移，四肢显得相对瘦小，和面部、躯干肥胖形成明显的对比。

2.蛋白质代谢障碍 蛋白过度消耗，皮肤变得菲薄，毛细血管脆性增加，轻微的损伤即可引起淤斑。在腹下侧、臀部、大腿等处，更因脂肪沉积，皮肤弹力纤维断裂，可通过菲薄的皮肤透见微血管的红色，形成典型的紫纹。病程较久者肌肉萎缩，骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮，有时呈佝偻、骨折，常易感染。儿童患者生长发育受抑制。

3.糖代谢障碍 血糖升高，患者出现类固醇性糖尿病。

4.电解质紊乱 低血钾使患者乏力加重，引起肾脏浓缩功能障碍。部分患者因储钠而有轻度水肿。

5.高血压 患者常伴有动脉硬化和肾小动脉硬化，因而在治疗后部分患者血压仍不能降至正常。长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。

6.对感染抵抗力减弱 患者对感染的抵抗力减弱，故皮肤真菌感染多见，且较严重；化脓性细菌感染不容易局限化，可发展成蜂窝织炎、菌血症、败血症。

7.造血系统及血液改变 皮质醇刺激骨髓，使红细胞计数和血红蛋白含量偏高，加患者皮肤变薄，故面容呈多血质。大量皮质醇使白细胞总数及中性粒细胞增多，但促使淋巴组织萎缩、淋巴细胞和嗜酸粒细胞的再分布。

8.性功能障碍 女患者大多出现月经减少、不规则或停经，轻度多毛，痤疮常见，明显男性化者少见，但如出现，要警惕为肾上腺癌；男患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。

9.神经、精神障碍 常有不同程度的精神、情绪异常，如烦躁、失眠多梦、性格改变、抑郁、少言等情绪不稳定，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。

10.多毛 汗毛、阴毛、腋毛增多变粗，发际低下，眉浓，女性上唇出现小须，阴毛可呈男性分布。

11.异位ACTH综合征 可无库欣综合征的特征表现，但有色素沉着及低血钾表现。

12.少数患者可并发消化性溃疡 有消化道出血、黑便史。个别患者可伴有胆结石。

13.有类固醇性糖尿病及尿路结石者 常有蛋白尿，易并发尿路感染，有血尿、脓尿、肾绞痛等，后期多肾衰竭。

14.皮肤色素沉着。

15.其他 垂体肿瘤引起的库欣综合征，还可发生头痛、视力减退及视野缺损等压迫症。

五、检查

1.实验室检查

(1)库欣综合征患者：糖皮质激素增高，昼夜分泌节律消失。

①尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)增高：大于20mg/24h，如超过25mg/24h，则诊断意义更大。

②尿游离皮质醇(P)增高：超过110μg/24h，由于尿P反映24小时的皮质醇的水平，受其他因素影响比血皮质醇小，故诊断价值较高。

③血浆皮质醇基础值(早上8时)增高：其昼夜节律消失。正常人血浆皮质醇的分泌有昼夜节律，一般早上8时分泌最高，夜间12时最低。库欣综合征患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少，甚至更高，正常的昼夜分泌节律消失。在测定血皮质醇时，须排除时差等因素对昼夜节律的影响，防止假阳性。

(2)血浆ACTH测定：血浆ACTH测定可以鉴别ACTH依赖型库欣综合征与非ACTH依赖型库欣综合征。ACTH也有昼夜分泌节律，早上8时最高，晚上最低，库欣综合征患者ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征，血浆ACTH测定值高于正常，而肾上腺腺瘤或腺癌，由于自主分泌皮质醇，对垂体ACTH有明显的反馈抑制，其血浆ACTH测定值低于正常。

2.地塞米松抑制试验

(1)小剂量地塞米松抑制试验(口服2.25mg/d，每8小时0.75mg，连续2日)：仅能鉴别单纯性肥胖症，本病患者肾上腺皮质功能不能被小剂量地塞米松所抑制(试验前后以24小时尿OHCS或血浆皮质醇作为对照)，而单纯性肥胖者往往能被抑制，结果基本正常[正常人24h尿17-OHCS可抑制到8.5～10.2μmol/L(2.5～3.0mg)，或基值的50%以下]。或午夜11时服地塞米松1mg，本病患者次晨血浆皮质醇不受抑制。

(2)大剂量地塞米松抑制试验(8.25mg/d，分3次口服，连续2日)：可鉴别皮质增生或肿瘤，增生者可被抑制到基值的50%以下，但大多MAH患者可不受抑制。肾上腺肿瘤者不受抑制。异位ACTH综合征亦不被抑制(支气管类癌除外)。本试验亦可以24小时尿游离皮质醇为对照。

(3)午夜一次口服大剂量地塞米松抑制试验：即晨8时测血皮质醇，午夜11时口服地塞米松8mg，次晨8时再测血F。以次晨血F下降50%以上为正常反应。临床意义同上述经典的口服大剂量抑制试验。

(4)静脉连续输注地塞米松抑制试验：其方法是上午9时开始试验，试验前测30、15、0分钟皮质醇，取其均值。而后即开始经静脉输注地塞米松溶液(溶液配制为生理盐水350ml加地塞米松7mg)，每小时输液50ml，于试验第5、7小时分别测定血P，试验当日结束。如第5小时血P下降达3.67μg/L(100nmol/L)，第7小时下降达6.88μg/L(190mnol/L)，即认为试验阳性，符合库欣病。未达上述标准者则考虑肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征。

3.CRH兴奋试验 一般认为，给予外源性CRtt后，库欣病患者的ACTH及其代谢产物升高，而肾上腺皮质肿瘤或异源性ACTH综合征患者则不受影响(Kaye标准：CRH刺激后，血P升高20%以上，血ACTH升高50%以上为阳性反应)。

4.ACTH试验 经连续2日，每8小时静脉滴注ACTH 25U皮质增生者，24小时尿17-OHCS显著增加，3～7倍于基值；皮质腺瘤者则反应较差，约可增高2倍，且仅半数可有反应；皮质癌肿者对ACTH刺激无反应；异源性ACTH综合征者也有双侧肾上腺增生，对ACTH反应性增加，少数分泌ACTH特别高者，因其对肾上腺皮质的刺激已达最大限度，故再注射外源性ACTH亦可无反应。

5.美替拉酮试验 此药可抑制肾上腺皮质激素生物合成中所需的11-9-羟化酶，从而抑制皮质醇、皮质酮等合成，形成多量11-去氧皮质醇等中间代谢产物，以致尿中17-生酮类固醇或17-OHCS排泄量显著增加。

试验方法有两种：

(1)口服法：2～3g/d。等分4～6次，连服1～2日。

(2)静滴法：30mg/kg或1.5～2.0g加入500ml生理盐水中于4L滴注完毕。凡垂体-肾上腺皮质功能正常者，试验后24小时尿中17-KCS或17-OHCS比基值增高2倍以上，皮质增生者结果同上，而皮质肿瘤者分泌呈自主性，除少数腺瘤外一般无反应，异源ACTH综合征者部分可稍增高。

目前临床较少采用此试验。

6.影像学检查

(1)X线检查：①蝶鞍X线平片或分层摄X线片 蝶鞍增大，有助于垂体瘤诊断。②肾上腺的X线片 对肾上腺占位性病变，定位有帮助，但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

(2)CT检查：对于直径10mm的垂体腺瘤，CT分辨率良好，对直径<10mm的垂体微腺瘤，CT有可能要遗漏，阳性率可达60%。所以CT未发现垂体瘤者，不能排除微腺瘤的可能。对肾上腺增生与腺瘤的检查，作用大，分辨率好。因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。

(3)MRI检查：库欣病中MRI是首选方法，可较好分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉)，但对直径<5mm的肿瘤分辨率只为50%。

(4)B超：属无创伤检查，方便、价廉、较准确，常与MRI、CT一起作库欣综合征的定位诊断。

7.其他

(1)I-19-碘化胆固醇肾上腺扫描：能显示肾上腺腺瘤部位和功能。腺瘤侧浓集，对侧往往不显影。

(2)岩下窦ACTH测定(IPSS)：选择性静脉取血测ACTH，若患者经生化检查为库欣病，而CT等扫描为阴性，可做此检查。

库欣病患者患侧岩下窦血ACTH与外周血ACTH的比值≥2∶1，异位ACTH综合征则岩下窦血与末梢血不会有梯度(一般≤1.5∶1)；若一侧岩下窦血ACTH水平与对侧相比≥1.4，说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACFH，还可判定可疑肿瘤部位，是否有异位ACTH分泌。双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验，可使诊断精确性达100%。

8.特殊类型的“库欣”

(1)周期性“库欣”：较少见，其特征为皮质醇增多症症状反复、周期性出现，能自发性缓解，以后又再出现。周期长短不一，造成这种周期性的原因尚不详。在发作期，血尿皮质醇很高，有时数倍于正常人，并不受地塞米松抑制，甚至有反常增高；间歇期，血尿皮质醇可以在正常范围内。

(2)儿童皮质醇增多症：较少见，男女发病率相等，其基本表现与成人无大差别，皮质醇增多症患儿的生长发育常受抑制，生长缓慢，骨骼发育延迟，但如患儿系雄激素分泌过多的肿瘤或癌肿，则生长过速，且出现男性化现象，如多毛、痤疮、性早熟。儿童“库欣”与成人“库欣”，最主要的不同处为病因上。10岁以内的患儿，常为肿瘤，且恶性的多见，预后也较差；10岁以上的患儿，增生比例较多。

(3)异位ACTH综合征：属于ACTH依赖型。过去一般为异位ACTH综合征最多见的是肺癌，现在发现，支气管类癌约占所有异位ACTH综合征的40%；燕麦细胞癌则排第二位，占8%～20%；而胸腺癌与胰腺癌各约占10%；肝癌、前列腺癌、乳房癌分占余下的比例。很多类癌(如支气管类癌)是“隐性”异位ACTH综合征，一般在4～6个月中不出现明显肿瘤来源，故很容易与库欣病混淆，导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。

大多数异位ACTH综合征患者血皮质醇不被大剂量地塞米松所抑制，但有30%隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇被地塞米松所抑制。另外也有9%～25%垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松抑制，这就特别容易混淆。

(4)不依赖ACTH的肾上腺结节性增生：近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生，但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型，一型见于中年人，肾上腺病变呈大结节性。另一型见于年轻者，病变呈深色小结节性，肾上腺上有色素沉着，后者常为家族性。该类患者病因不详，为ACTH非依赖型，有人称为“原发性增生”。

(5)Nelson综合征：库欣病患者的双侧肾上腺呈弥漫性增生，病源在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺做双侧肾上腺切除，则原来的垂体微腺瘤缺乏血皮质醇的负反馈抑制，会逐渐增生，甚至破坏蝶鞍，过度分泌ACTH，血浆ACTH水平极度增高，造成皮肤色素沉着，称Nelson综合征，过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

六、鉴别诊断

1.单纯性肥胖症 部分肥胖症患者临床表现类似皮质醇增多症且尿17-OH亦可升高，但尿17-OH升高可被小剂量地塞米松所抑制，血皮质醇昼夜节律保持正常。

2.2型糖尿病 2型糖尿病患者可有高血压、肥胖、糖耐量异常、尿17-OH偏高等，但无库欣综合征的典型表现且血浆皮质醇昼夜节律正常。