卟啉病

一、概述

血卟啉病(血紫质病)系由先天性卟啉代谢紊乱，卟啉前体或卟啉在体内聚积所致。常有遗传因素。临床表现有腹痛、神经精神症状、光感性皮肤损害等。卟啉主要在红骨髓和肝内合成，根据卟啉代谢紊乱出现的部位，分为红细胞生成性卟啉病和肝性血卟啉病二类。前者较少见，属儿科学范围。

肝性血卟啉的临床表现可分为：①急性间歇型 以腹痛、神经精神症状为主要表现，临床较多见；②迟发性皮肤型 卟啉的共同特性是能吸收400mm范围的光波，卟啉及其衍生物吸收光波后被激活而放出荧光，破坏皮肤表皮细胞溶酶体，因而产生皮肤病变、红斑、水疱、湿疹、瘢痕形成和色素沉着；③混合型 兼有前二型症状；④遗传性粪卟啉型 有家族史，临床特点是粪便中排出粪卟啉Ⅲ增多而无症状，但在巴比妥、甲丙氨酯等药物诱发下可出现急性间歇型症状，个别可有光感性皮肤损害的表现。

二、发病机制

本病的病因尚未完全明了。根据卟啉的病理生理，当血红素生成障碍，失去负反馈作用，就失去对α-氨基酸酮戊酸合成酶的抑制作用。阻遇物或操纵基因发生突变，失去正常的抑制，使α-氨基酸酮戊酸合成酶的活性异常地增加，酶的缺陷，如尿卟啉原Ⅲ辅合成酶缺乏，卟胆原不能转变为尿卟啉原而只形成尿卟啉原Ⅰ，以致产生多量的异构体，或尿卟啉原Ⅰ合成酶缺乏，卟胆原不能转变为尿卟啉原等，均可产生多量的卟啉和卟啉前体，而导致本病。

三、分类

根据各病型的酶异常部位与主要的临床症状分类如下(日本矢野雄三，1982)：

1.红细胞生成性血卟啉病

(1)先天性血卟啉病(CP)。

(2)红细胞生成性原卟啉病(EPP)。

2.肝性血卟啉病

(1)迟发性皮肤血卟啉病(PCT)：遗传性PCT；症状性PCT。

(2)急性间歇性血卟啉病(AlP)。

(3)变异性血卟啉病(VP)。

(4)遗传性粪卟啉病(HCP)。

四、临床表现

各型血卟啉病的酶异常见表27-1。

表27-1 各型血卟啉病的酶异常(日本，蒲田郡平，1980)

五、诊断

本病诊断依据为临床症群(皮肤症群、腹部症群及神经精神症群)，实验室检查大小便中出现大量尿卟啉及粪卟啉，间歇性急性型还可有肝功能损害，卟胆原测验阳性。

血卟啉病各型间的区别主要根据临床表现与卟啉排泄形式来鉴别，见表27-2。

表27-2 血卟啉病各型间的区别

六、诊断标准

(一)国内标准

1.迟发性皮肤型卟啉病的诊断标准

(1)本病由于尿卟啉原脱羧酶缺乏所引起，可分为遗传性和获得性两型，前者为常染色体显性遗传；后者主要由于一些肝脏毒性因子如酒精、雌激素、卤素等激发后导致了肝内卟啉代谢障碍，常继发于酒精性肝病、病毒性肝炎、肝癌、红斑狼疮、溶血性贫血、难治性贫血、慢性粒细胞白血病和苯巴比妥、苯妥英钠、雌激素、白消安等药物以及六氯苯等毒物中毒。

(2)皮肤曝光部位出现发红、水疱、糜烂、溃疡等，最后结痂和瘢痕形成。此外，有多毛和皮肤色素沉着。

(3)尿液呈明显红色，尿中尿卟啉大量增加。

(4)便中粪卟啉明显增多。

(5)遗传性患者红细胞内及肝内尿卟啉原脱羧酶活性降至正常人的50%左右，获得性者肝内该酶活性降低，但红细胞内该酶正常。

2.肝性红细胞生成型卟啉病的诊断标准

(1)本病由于尿卟啉原脱羧酶严重缺陷所引起，是一种常染色体隐性遗传性疾病，实际上是遗传性迟发性皮肤型卟啉病的遗传纯合子型。

(2)多在幼儿时期发病，临床表现和迟发性皮肤型卟啉病相似，但病情更为严重。

(3)尿液中尿卟啉增加。

(4)便中粪卟啉、异粪卟啉的排出量增多。

3.先天性红细胞生成型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于尿卟啉原Ⅲ合成酶缺陷所引起。

(2)出生后不久或幼年时即出现尿色发红。

(3)幼年时开始有严重的皮肤对光过敏，阳光暴露部位皮肤出现发红、烧灼感，水疱、溃疡，最后形成瘢痕，多毛和色素沉着常见。

(4)牙齿呈棕红色，紫外线照射检查时出现红色荧光。

(5)可出现轻度溶血性贫血。

(6)尿中含有大量尿卟啉Ⅰ及粪卟啉Ⅰ，尿色淡红至深红。

(7)便中含有大量粪卟啉Ⅰ。

(8)血液中的红细胞、网织红细胞和骨髓中幼红细胞的细胞核都含有较多的尿卟啉Ⅰ，在紫外线照射检查时都发出深红色荧光。

4.红细胞生成型原卟啉病(又称原卟啉病)的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于体内亚铁螯合酶(又称血红素合成酶)缺陷所引起。

(2)自幼年开始皮肤对日光过敏，暴晒后皮肤烧灼感、发痒、刺痛，出现皮疹、红斑或水肿。

(3)便中原卟啉正常或增多。

(4)红细胞内游离原卟啉高度增加，这是诊断的主要依据，血浆中游离原卟啉也增高。

(5)荧光显微镜检查，骨髓有核红细胞的胞浆经紫外线照射发出红色荧光，这是诊断本病简便和可靠的方法。

(6)除外红细胞内游离原卟啉增高的其他疾病，如铅中毒、缺铁性贫血等，后两者血浆中无游离原卟啉。

5.急性间歇型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于叶胆原脱氨酶缺陷所引起。

(2)部位不定的腹部剧痛为其突出症状，不伴腹肌紧张和腹胰剌激征为其特点，可伴恶心、呕吐、腹胀和便秘，肠鸣音大多减弱，甚至消失。X线检查可见小肠充气或液面。

(3)周围神经受累类似末梢神经炎，有下肢疼痛、感觉异样或减退。自主神经症状以窦性心动过速和暂时性高血压最为常见，中枢神经损害可出现颅神经受累表现。

(4)精神症状有精神紧张、烦躁不安、忧郁焦虑、幻视幻听、痛病样发作等。

(5)发作时尿呈咖啡色，有时尿色正常，但在体外曝光后因尿中含有的大量叶胆原转变为尿卟啉或粪卟啉而使尿呈紫红色。

(6)尿叶胆原试验阳性为主要的实验诊断依据。

(7)除外可引起症状性叶胆原尿的其他疾病，如肝硬化、溶血性贫血以及服用巴比妥、磺胺药等患者。

6.δ-氨基酮戊酸脱水酶缺陷型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于β-氨基酮戊酸脱水酶缺陷所引起。

(2)临床表现和急性间歇型卟啉病相似。

(3)尿中δ-氨基酮戊酸显著增多，叶胆原、尿卟啉和粪卟啉也增加。

(4)红细胞内原卟啉轻度增多。

(5)便中粪卟啉正常。

7.混合型卟啉病(又称杂色卟啉病)的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于原卟啉原氧化酶缺陷所引起。

(2)腹痛和神经系统表现与急性间歇型卟啉病相似。

(3)皮肤损害多限于面部及双手暴露部位，轻微损伤可引起水疱，易破溃、糜烂、继发感染，愈合缓慢而遗留瘢痕及色素沉着。

(4)便中原卟啉大量增加，为主要的实验诊断依据，粪卟啉也增多。

8.遗传性粪卟啉病的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于卟啉原氧化酶缺陷所引起。

(2)临床表现类似急性间歇型卟啉病和迟发性皮肤型卟啉病的综合，大约80%的患者出现腹痛，而约1/3的患者有皮肤症状。

(3)粪中粪卟啉高度增多，但粪中原卟啉正常或仅轻度增加。

(4)尿中粪卟啉显著增多，卟啉原和δ-氨基酮戊酸也增多。

9.三羧基卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于粪卟啉原氧化酶缺陷所引起，是遗传性粪卟啉病的一种变型，只有纯合子才发病。

(2)出生后起病，日晒后皮肤出现红斑、水疱等光敏性损害。

(3)有明显的黄疸、溶血性贫血和肝脾肿大。

(4)粪中卟啉显著增多，以三羧基卟啉为主，占总量的60%以上。

(二)国外标准

1.日本浦田郡平提出的诊断标准

(1)卟啉临床生化检查阳性。

(2)为有血卟啉病的临床表现，如皮肤光过敏、腹部症状及神经精神症状等。

(3)测定酶活性以鉴别其临床类型(详见表28-1、表28-2)。

(4)需与尿卟啉、Rota病等相鉴别。

2.迟发性皮肤型卟啉病的诊断标准

(1)由于尿卟啉原脱羧酸(该酶的基因定位于1p34)缺陷所引起。可分为家族性(遗传性)和症状性(获得性)两型，是国外卟啉病中最为常见的一型。饮酒过多是国外最常见的一种发病因素，口服避孕药(雌激素)的广泛应用是国外妇女发病的重要因素。

(2)皮肤曝光部位出现发红、水疱、糜烂、溃疡等损害。

(3)尿中尿卟啉和7-羧基卟啉增多。

(4)便中存在大量的异卟啉和7-羧基卟啉。

(5)家族性患者红细胞内及肝内尿卟啉原脱羧酶活性降至正常人的50%左右，症状性患者肝内该酶活性降至正常人的50%左右，但红细胞内该酶活性正常。

3.肝性细胞生成型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于尿卟啉原脱羧酶严重缺陷所引起，实际上是遗传性迟发性皮肤型卟啉病的纯合子型，其缺陷基因有多种不同的突变型。

(2)临床表现和遗传性迟发性皮肤型卟啉病相似，但多在幼儿时期发病。

(3)红细胞内尿卟啉原脱羧酶活性显著降低(仅为正常人的5%～27%)。

(4)红细胞内原卟啉增多。

(5)尿中尿卟啉增加，同时7-羧基卟啉、6-羧基卟啉和5-羧基卟啉以及异粪卟啉也增加。

(6)便中粪卟啉、异粪卟啉的排出量增多。

4.先天性红细胞生成型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于尿卟啉原合成酶缺陷所引起。该缺陷基因位于第10号染色体的长臂上，已知至少有7种以上不同位点的基因突变导致此酶活性的缺陷。其中以第217位点上的胞嘧啶(C)代替胸腺嘧啶(T)的突变型最为多见。

(2)临床表现为日光性皮炎，暴露部位皮肤红肿、疼痛、水疱、溃疡和结痂，并常出现多毛症。

(3)红细胞内尿卟啉原合成酶活性降低，杂合子降至正常人的50%，纯合子降至正常人的20%。

(4)红细胞中尿卟啉Ⅰ和便卟啉Ⅰ增多。

(5)尿中尿卟啉Ⅰ和粪卟啉Ⅰ增多。

(6)便中只有粪卟啉Ⅰ增加。

(7)血液中的红细胞、网织红细胞和骨髓中的幼红细胞都含有较多的尿卟啉Ⅰ，在紫外线照射检查时都发出红色荧光。

5.红细胞生成型原卟啉病(又称原卟啉病)的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于亚铁螯合酶(又称血红素合成酶)缺陷所引起。

(2)自幼开始面部及于暴露于日光后出现灼热、疼痛、发红、水肿等皮肤光敏表现。

(3)患者亚铁螯合酶活性降至正常人的20%。

(4)红细胞内游离原卟啉显著增加。

(5)血浆中游离原卟啉增多。

(6)粪中原卟啉正常或增多。

(7)尿中原卟啉阴性。

6.急性间歇型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于叶胆原脱氨酶缺陷所引起，该酶的基因定位于11q23区域。

(2)有腹痛、呕吐、便秘等胃肠道症状。

(3)有周围神经和精神症状。

(4)红细胞内叶胆原脱氨酶活性降至正常人的50%。

(5)尿中叶胆原大量增加。

(6)尿中δ-氨基酮戊酸大量增多。

7.γ-氨基酮戊酸脱水酶缺陷型卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于γ-氨基酮戊酸脱水酶缺陷所引起，该酶的基因定位于第9号染色体的9q34。

(2)临床表现与急性间歇型卟啉病相似。

(3)红细胞γ-氨基酮戊酸脱水酶活性降低，杂合子降至正常人的36%，纯合子降至正常人的2%。

(4)尿中δ-氨基酮戊酸明显增加，叶胆原、粪卟啉和尿卟啉也增加。

(5)红细胞内原卟啉轻度增多。

(6)便中粪卟啉、尿卟啉及原卟啉均正常。

8.混合型卟啉病(又称杂色卟啉病)的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于原卟啉原氧化酶缺陷所引起。

(2)有腹痛和神经系统表现。

(3)皮肤轻微损伤后出现水瘤，破溃后糜烂、溃疡，最后形成瘢痕及色素沉着。

(4)患者原卟啉原氧化酶活性降至正常人的50%。

(5)便中原卟啉和粪卟啉明显增高。

(6)发作期尿中叶胆原及γ-氨基酮戊酸增多。

9.遗传性粪卟啉病的诊断标准

(1)常染色体显性遗传，由于粪卟啉原氧化酶缺陷所引起，该酶的基因定位于第9号染色体。

(2)有急性间歇型卟啉病和迟发性皮肤型卟啉病相似的临床表现。

(3)患者粪卟啉原氧化酶活性降低，杂合子降至正常人的50%，纯合子降至正常人的10%。

(4)便中及尿中含有大量粪卟啉。

(5)急性发作时尿中叶胆原和γ-氨基酮戊酸增多。

10.三羧基卟啉病的诊断标准

(1)常染色体隐性遗传，由于粪卟啉原氧化酶缺陷所引起，是遗传性粪卟啉病的一种变型，只有纯合子才发病。

(2)出生后起病，皮肤日晒后出现红斑、水疱等损害，常有黄疸、溶血性贫血及肝脾肿大。

(3)粪中卟啉排出量增加，其中三羧基卟啉占60%以上。

(4)淋巴细胞内粪卟啉原氧化酶活性降至正常人的10%以下。