妊娠合并糖尿病

一、概述

糖尿病是一种多基因遗传内分泌代谢性疾病，有家族遗传倾向。其基本病理变化主要是胰岛素量分泌绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素敏感性降低，引起血糖浓度过高，血中的葡萄糖不能正常地通过周围组织的细胞膜而氧化贮存，使糖从肾脏大量排出而呈糖尿。妊娠期合并糖尿病，属于高危妊娠范畴，它严重危害母儿的健康。自从合理应用胰岛素后，患糖尿病的妇女不但有妊娠的可能，且还能安全渡过妊娠期和分娩期，围生儿死亡率由原来的60%降至3%。

糖尿病孕妇中80%以上为妊娠期糖尿病，糖尿病合并妊娠者不足20%。妊娠合并糖尿病(GDM)发病率各家报道差异很大1%～14%。国外，美国1988年报道GDM发病率为4%。GDM发病率与种族相关，欧美白种人患病率较低为0.2%～2%，黑人或加勒比海地区为其3倍。我国妊娠合并糖尿病发病率虽比西欧和美洲低，但近年来我国大、中城市发病率有上升趋势，为1%～2%。虽大多数GDM患者产后糖代谢异常能恢复正常，但将来患糖尿病的机会增加。孕妇糖尿病临床发生、经过很复杂，并且对胎儿危害较大，需引起重视。

二、分类及分期

妊娠合并糖尿病包括糖尿病患者妊娠(即糖尿病合并妊娠)和妊娠期糖尿病。糖尿病患者依病情程度分为隐性糖尿病(现也称为糖耐量异常)、显性糖尿病。

妊娠期糖尿病可在原有糖尿病的基础上合并妊娠；或妊娠前隐性糖尿病，在妊娠期进展为临床糖尿病；或者是妊娠后新发生糖尿病，以上3种情况均称为妊娠期糖尿病。

目前普遍使用White分类法，根据糖尿病的发病年龄、病程是否存在血管并发症等进行分类，有助于估计病情的严重程度及预后。

A级：妊娠期出现或发现的糖尿病。

B级：显性糖尿病，20岁以后发病，病程<10年。

C级：发病年龄10～19岁，或病程10～19年。

D级：10岁以前发病，或病程≥20年，或合并单纯性视网膜病。

F级：糖尿病性肾病。

R级：眼底有增生性视网膜病变或玻璃体出血。

H级：冠状动脉粥样硬化性心脏病。

T级：有肾移植史。

三、妊娠对糖尿病的影响

1.妊娠可使隐性糖尿病显性化，使无糖尿病者发生GDM。

2.妊娠可使原有糖尿病患者病情加重，尤以前半期为然。其主要为胎儿摄取葡萄糖和氨基酸有关，另由于胎盘激素(胎盘催乳素、雌激素、孕激素、皮质激素)的抗胰岛素作用，妊娠糖尿病胰岛素用量比非孕期增加70%(60%～100%)。

3.妊娠期糖尿病增殖性视网膜症发生率增加，可达25%。

4.糖尿病性肾病加重。

5.糖尿病性神经损害加重。

6.糖尿病酮症酸中毒发生率增高。

四、糖尿病对妊娠的影响

妊娠合并糖尿病对母儿有严重的影响，影响程度与病情及血糖控制状况密切相关。

1.孕早期自然流产发病率增加达15%～30%，多见于血糖未及时控制的患者。高血糖可使胚胎发育异常甚至死亡。所以糖尿病妇女宜在血糖控制正常后再妊娠。

2.易发生妊娠高血压综合征为正常孕妇的3～5倍。伴有血管广泛病变的糖尿病孕妇，多有小血管内皮细胞增厚及管腔变窄，组织供血不足。尤其是糖尿病孕妇并发肾血管病变时，妊娠高血压综合征发生率高达50%以上。糖尿病一旦并发妊娠高血压综合征，病情极为复杂，临床较难控制，对母儿极不利。

3.糖尿病孕妇抵抗力下降易合并感染，以泌尿系统感染最常见。

4.羊水过多的发病率较非糖尿病孕妇多10倍，其发生与胎儿畸形无关，原因尚不明了，可能与胎儿高糖、高渗性利尿致胎儿尿量增多有关。

5.巨大胎儿增多，难产、产道损伤、手术产几率增高。产程延长容易发生产后出血。

6.易发生糖尿病酮症酸中毒。突出的临床症状和体征是脱水、酸中毒以及随之而来的电解质紊乱。

生化检查可见严重的糖尿和酮尿，脱水严重时，血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数升高，当体液量和肾血流量减少时可能发生肾前性氮质血症。

酮症酸中毒的生化指标是：血浆葡萄糖>300mg/dl，血浆碳酸氢盐<15Eq/dl，动脉pH<7.30。

从中度到重度酮症酸中毒发展过程中，血清丙酮是高的，血清碳酸氢盐降低，血钠高于正常，血钾升高。一般酮症酸中毒血清葡萄糖水平在300～350mg/dl，但妊娠糖尿病患者血糖在150～300mg/dl范围时也有酮中毒发生。

由于妊娠期复杂的代谢变化，加之高血糖及胰岛素相对或绝对不足，代谢紊乱导致脂肪分解加速，血清酮体急剧升高。在孕早期血糖下降，胰岛素未及时减量也可引起饥饿性酮症。酮酸堆积导致代谢性酸中毒。糖尿病酮症酸中毒对母儿危害大，不仅是糖尿病孕妇死亡的主要原因，发生在孕早期还有致畸作用，发生在妊娠中晚期加重胎儿慢性缺氧，容易导致胎儿窘迫及胎死宫内。

五、糖尿病对胎儿的影响

1.先天畸形发生率6%～13%。高于非糖尿病孕妇。可能与早孕时血糖过高或治疗糖尿病药物有关。

2.巨大胎儿发生率达25%～40%。由于孕妇血糖高，通过胎盘转运给胎儿，而胰岛素不能通过胎盘，使胎儿长期处于高血糖状态，刺激胎儿胰岛β细胞增生，产生大量胰岛素，活化氨基酸转运系统，促进蛋白、脂肪合成和抑制脂解作用，使胎儿巨大。

3.胎儿宫内发育迟缓发生率为21%。见于严重糖尿病伴有血管病变时，如肾脏、视网膜血管病变。

4.早产发生率为10%～25%。原因有羊水过多、妊高征、胎儿窘迫以及其他严重并发症，常需提前终止妊娠。

5.胎儿胰岛功能损害易发生胎儿低血糖症和新生儿低血糖症。严重时危及生命。

六、糖尿病对新生儿的影响

1.手术生产率24%～39%。胰岛素依赖性糖尿病新生儿低血糖症率可高达50%～75%。该症多发生于生后1～2小时。

2.新生儿呼吸窘迫综合征发生率40%，临床可表现为肺透明膜综合征和湿肺综合征。

3.新生儿低血钙症发生率为10%～15%。

4.先天性畸形发生率6%～15%，其中心血管畸形占35%，先天性心脏病17%，其他可为无脑儿等神经管缺陷。

5.新生儿糖和脂肪代谢异常。

6.新生儿肾静脉栓塞发生率2.4%。

7.新生儿红细胞增多症和高胆红素血症发生率30%。

8.先天性糖尿病发生率5%(1%～9%)，糖耐量异常率12%～14%。

9.智力低下发生率21%，精神异常率30%。

七、妊娠期糖代谢特点及妊娠期糖尿病发病机制

妊娠期胎儿的主要能量来源是通过胎盘从母体获取葡萄糖。随胎儿的长大，胎盘逐渐增大，物质交换面积渐增，足月胎儿每日约需摄取葡萄糖26g，约6mg/(kg·min)。母体与胎儿之间不存在胰岛素及胰高血糖素的交换，因此，胎儿葡萄糖的利用与母体胰岛素水平无关，仅取决于胎儿产生胰岛素水平。

妊娠前半期，母体葡萄糖内环境受雌激素和孕激素水平增加的影响。随妊娠进展血浆葡萄糖水平下降，一方面由于雌激素和孕激素导致胰腺β细胞增生，增加了对葡萄糖的利用。另一方面，胎儿通过胎盘摄取葡萄糖增加，导致母体葡萄糖水平下降。由于孕妇空腹血糖低于非孕期，故很多1型糖尿病孕妇在妊娠前20周常有低血糖发生。

妊娠后半期，常有葡萄糖增加，这是由于多种胰岛素对抗激素的存在，如人胎盘泌乳素(hPL)、雌激素、孕激素、人生长激素、皮质醇、泌乳素的分泌增加，hPL分子量约21500，有人生长激素作用，hPL通过促进脂肪酸代谢，而影响糖代谢，随孕期进展，hPL分泌量逐渐增加，促进脂肪分解，导致游离脂肪酸增加，有抑制胰岛素的周围作用，抑制外周组织对葡萄糖摄取，导致血糖升高。妊娠末期hPL血浆水平可达人生长激素的1000倍，这些激素均可降低糖原贮备增加葡萄糖产生。此外，胎盘也与两种不同胰岛素降解酶的产生有关。妊娠后期，为控制高血糖，常需要增加胰岛素剂量，有的需要增加妊娠前剂量3倍以上。

孕酮有直接对抗胰岛素的作用。皮质醇具有抵抗胰岛素，促进糖异生，加速肝脏释放葡萄糖以及减少外围组织摄取和利用葡萄糖的作用。泌乳素有较弱的抗胰岛素作用，但随孕期进展，其分泌量可增加5～10倍，其刺激胰腺β细胞增殖的能力也随着妊娠进展逐渐增加，并且不依赖葡萄糖刺激也可导致高胰岛素血症。雌激素具有糖原异生作用，其对抗胰岛素的作用较弱，但它可刺激肝脏产生皮质醇结合蛋白(CBG)，当CBG增加时，孕肾上腺分泌更多的皮质醇以补充增多的CBG所需。这些激素对抗胰岛素的作用，由强到弱依次为皮质醇、孕酮、胎盘泌乳素、泌乳素和雌二醇。此外对正常妇女胰岛素分泌量和敏感性进行研究，发现妊娠期胰岛素分泌量明显增加，而外周组织对胰岛素的敏感性下降。上述种种原因导致了GDM的发生。

八、检查

1.血糖测定 妊娠期两次或两次以上空腹血糖≥7.8mmol/L者可诊断为糖尿病。

2.糖筛查 妊娠24～28周进行，有症状者可在孕早期进行。将50g葡萄糖粉溶于200ml水中，5分钟内服完，从开始服糖时记时间，1小时抽静脉血测血糖，如果血糖值≥7.8mmol/L(140mg/dl)为50g葡萄糖筛查阳性，应进一步行葡萄糖耐量试验。

3.葡萄糖耐量试验 是指空腹12小时后，口服75g葡萄糖。测空腹血糖及服糖后1小时、2小时、3小时4个时点的血糖，正常值为5.6mmol/L、10.5mmol/L、9.2mmol/L、8.0mmol/L(即100mg/dl、190mg/dl、165mg/dl、145mg/dl)。

其中有2项或2项以上超过正常值，可诊断为妊娠期糖尿病。仅1项高于正常值，诊断为糖耐量异常。

九、诊断

GDM易发生在肥胖及年龄在28岁以上之孕妇。发生率随年龄和体重指数增加而增加。有糖尿病家族史及多次妊娠史也是发生GDM的危险因素。

口服葡萄糖耐量试验：口服葡萄糖75克，测静脉血浆中血糖值，用以诊断妊娠糖尿病。

十、诊断标准

(一)诊断标准之一[美国糖尿病协会(ADA)，2005年]

表18-1 ADA的诊断标准

应该在怀孕后第一次检查时进行GDM危险评估。具有GDM高危临床表现(如显著肥胖，有GDM病史、尿糖或糖尿病家族史)者应尽可能早的检测血糖水平。如果空腹血糖CFPG)≥7mmol/L或任意血糖≥11.1mmol/L且有明确的高血糖症状，即满足糖尿病的诊断标准，否则需要再测一次血糖以确诊。对于初次筛查时未诊为GDM的高危妇女及中等危险的妇女应在妊娠24～28周时进行以下推荐检查之一。

1.一步检查 行100g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。

2.二步检查 口服50g葡萄糖(葡萄糖耐量试验，GCT)后1小时进行初次筛查，测血浆或血清葡萄糖水平，对于GCT中血糖超过阈值的妇女进行再诊断性的100gOGTT。如果GCT中把葡萄糖阈值定为≥7.77mmol/L，则可确诊近80%的GDM妇女，而将切点定为≥7.22mmol/L时，则可确诊者增加到90%。

100gOGTT诊断标准：空腹≥5.27mmol/L，1小时血糖≥10mmol/L，2小时血糖≥8.60mmol/L，3h血糖≥7.77mmol/L。以上不同时点血浆葡萄糖水平有两项或多项满足标准即可诊断GDM。另外，应该在清晨隔夜空腹8～14小时时进行检测。也可做75g糖负荷试验，但其在鉴别高危婴儿及母亲的有效性方面不如100gOGTT。

对于满足以下所有条件的低危妇女无须检测血糖：①年龄<25岁；②怀孕前体重正常；③属于GDM发病率低的种族；④一级亲属没有糖尿病患者；⑤没有糖耐量异常史；⑥没有难产史。

(二)诊断标准之二

1.主要采用3个标准

(1)第一，依据第三届国际GDM会议即美国国家糖尿病资料组(NDDG)推荐的3小时100gOGTT诊断标准。静脉血浆空腹血糖为5.8mmol/L，1小时血糖为10.6mmol/L，2小时血糖为9.2mmol/L，3小时血糖为8.1mmol/L，如有两个或两个以上值大于或等于以上标准则诊断为妊娠期糖尿病(GDM)；有一个值大于或等于以上标准则诊断为妊娠期糖耐量减低(gestational impaired glucose toler-ance，GIGT)。

(2)第二，WHO标准。建议行2小时75gOGTT，只要2小时血糖≥7.8mmol/L即可诊断。

(3)第三，C＆C-GDM标准。在美国普遍采用的是由Carpenter与Coustan(1982年)修改的O’sulli-van与Mahan标准，该标准是基于孕妇群体检测，同时考虑到GDM母亲及其胎儿的风险因素而制定的。ADA从2000年开始采纳Carpenter与Cous-tan(C＆C-GDM)血浆葡萄糖阈值诊断C＆C-GDM阈值低于以前所推荐的国家糖尿病数据组(NDDG)阈值。有研究显示由NDDG阈值除外GDM但符合C＆C-GDM血浆葡萄糖阈值GDM诊断的孕妇，围产期并发症(巨大儿、新生儿低血糖、高胆红素血症)风险显著增加，因此C＆C-GDM血浆葡萄糖阈值能更好地预测并发症风险，从而支持ADA采纳C＆C-GDM阈值用于GDM诊断。

2.种族特异性 Pendula等对中国、日本、菲律宾、白人及夏威夷本土人GDM的患病率研究表明，夏威夷地区的肥胖和糖尿病的患病率虽高，而GDM的患病率在这几组中却最低，中国人的患病率明显高于其他种族，且大部分中国人的OGTT 1小时、2小时及3小时血糖值均高于诊断标准，而其余大部分种族均仅1小时、2小时血糖升高，提出应制定种族特异性的诊断标准。

3.诊断方法 目前常用的诊断方法分为一步法和两步法。

一步法是直接采用OGTT 75g，采用世界卫生组织标准。

两步法为50g葡萄糖筛查，如1小时血糖>7.8mmol/L则进行OGTT 100g或OGTT 75g。OGTT 100g采用NDDG或C＆C-GDM诊断标准，OGTT 75g采用加拿大糖尿病协会诊断标准。

4.诊断标准

WHO诊断标准：空腹≥7.0mmol/L(≥126mg/dl)或75gOGTT2小时≥7.8(≥140mg/dl)，具备一条即诊断GDM。

(三)妊娠期糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒突出的临床症状和体征是脱水、酸中毒以及随之而来的电解质紊乱。

生化检查可见严重的糖尿和酮尿，脱水严重时，血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数升高，当体液量和肾血流量减少时可能发生肾前性氮质血症。

酮症酸中毒的生化指标是：血浆葡萄糖>300mg/dl，血浆碳酸氢盐<15mmol/dl，动脉pH<7.30。作者主张采用传统的酮症酸中毒定义，即明显的酮血症、糖尿以及代谢性酸中毒(如动脉血分析pH<7.25或碳酸氢盐<10mmol/L)。

从中度至重度酮症酸中毒发展过程中，血清丙酮是高的，血清碳酸氢盐降低，血钠高于正常，血钾升高。一般说酮症酸中毒血清葡萄糖水平在300～350mg/dl，但妊娠糖尿病患者血糖在150～300mg/dl范围时也有酮中毒发生。

(四)妊娠合并糖尿病性精神病

主要危险因素评分：

1.青春期妊娠10分。

2.既往妊娠有精神病治疗史10分。

3.White分型中的B、D型和F型，可能还包括C型9分。

4.婚姻问题5分。

5.未婚妊娠者5分。

6.患有糖尿病以外的其他疾病5分。

7.有2次以上的自然流产或死产史3分。

8.年龄超过35岁3分。

9.肥胖症2分。

10.社会经济地位低下者1分。

总分>20者均有精神病学上要处理的问题，计分越高，精神障碍情况越严重。

十一、鉴别诊断

妊娠合并糖尿病应与妊娠生理性糖尿病鉴别。妊娠期可因暂时性肾糖阈值降低而有糖尿，但空腹血糖正常，必要时做糖耐量试验相鉴别。

(一)糖尿病可否妊娠的指标

1.糖尿病妇女于妊娠前即应确定糖尿病的严重程度 一般认为D、F、R级糖尿病一旦妊娠，对母儿危害均较大，应避孕，不宜妊娠。若已妊娠，应尽早终止妊娠。

2.器质性病变较轻 血糖控制良好者，可在积极治疗、密切监护下继续妊娠。

(二)妊娠期糖尿病筛查

预防妊娠期糖尿病，可用下列方法进行筛查，发现具有高危孕妇，应及早发现患者、及早治疗、及时控制病情。

1.妊娠24～28周孕妇。

2.35岁以上高龄孕妇。

3.糖尿病家族史者。

4.原因不明的习惯性流产者。

5.先天畸形儿分娩史者。

6.足月妊娠分娩4000g以上儿史者。

7.原因不明围生期死亡史者。

8.尿糖强阳性或二次以上尿糖阳性者。

9.羊水过多的孕妇。

10.妊高征孕妇。

11.肥胖孕妇。

(三)可否妊娠及人工流产的条件

1.可否继续妊娠 胎儿畸形的发生与妊娠早期母体高血糖相关。因此，在妊娠前控制血糖值是非常重要的。母体重度血管病变及肾功能低下者，因妊娠使母体这些病变明显恶化。在决定可否妊娠时，必须考虑以下三点，要在医生的指导下进行。

(1)血糖值的控制：妊娠早期控制HbA1 11%以下(HbA1C 8%～9%以下)为目标。血糖控制不良时，不宜妊娠。

(2)血管病变：Scott Ⅲb以上的增殖性视网膜病，不能妊娠。

(3)糖尿病性肾病：具备下列5项者可考虑妊娠。①妊娠前肾小球过滤率80ml/min以上，血中肌酸酐80μmol/L(0.9mg/dl)以下；②妊娠前血压18.70/12.00kPa(140/90mmHg)以下，妊娠中能维持在21.30/12.70kPa(160/95mmHg)以下；③尿蛋白1g/d以下；④未合并增殖性视网膜病者；⑤自己能测血糖者。

2.人工流产的条件

(1)White分类R、F、H、T。

(2)GFR 70ml/min以下，眼底所见Scott Ⅲb以上者。