嗜铬细胞瘤

一、概述

嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节或其他部位的嗜铬组织的肿瘤。

由于瘤组织可阵发性或持续性地分泌多量去甲肾上腺素和肾上腺素，以及微量多巴胺，临床上常呈阵发性或持续性高血压、头痛、多汗、心悸及代谢紊乱症候群。嗜铬细胞瘤若能及早正确地诊疗，是完全可以治愈的，但如不能及时诊断或错误治疗则可导致严重后果，乃至死亡。本病是一种较罕见的继发性高血压。高血压中嗜铬细胞瘤的发生率为0.05%～0.1%，随着诊疗水平及医生警惕性的提高，本病的发现已有所增多。国内已有数百例报道。女性患病率稍高于男性。本病各年龄均可发生，但以青、中年居多，儿童高血压中嗜铬细胞瘤发生率相对较高。本病有家族史者称为家族性嗜铬细胞瘤，约占5%，为常染色体显性遗传。

二、病理

肿瘤的数目，在成人中约80%为单个单侧。单个肿瘤多发生于右侧，其原因难以解释。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧性和多源性，家族性肾外嗜铬细胞瘤较为少见。儿童中双侧及肾上腺外嗜铬细胞瘤的发生率较成人多发。肿瘤的直径1～16cm，平均约为5cm。重量自数克至数千克，甚者超过4kg，70%小于70g。

一般讲，肾上腺内的肿瘤较肾上腺外的肿瘤多为大，而肾上腺外肿瘤的恶性率较肾上腺内的为高。嗜铬细胞瘤多位于肾上腺髓质，髓外主要分布于腹膜后腹主动脉旁，更少见的部位尚有肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间，胰头附近、骼窝或近骼窝血管处，卵巢内、膀胱内，直肠后。腹腔以外者多见，瘤组织可位于胸内，颈部、颅内。双侧或单侧肾上腺髓质增生以女性多见，其症候群与嗜铬细胞瘤相似，称为儿茶酚胺增多症。嗜铬细胞瘤良性者包膜薄，表面光滑，棕红色，切面呈颗粒状，瘤体中可有坏死、囊性变及出血。

显微镜下呈多角形、大小不一的细胞，可有梭形和双核，直径为15～45μm排列紧密，胞质内富含颗粒，苏木精伊红染色呈蓝红色，其中富含肾上腺素和去甲肾上腺素，易被重铬酸钾染色。瘤细胞外有丰富血管网。恶性者细胞排列不规则，有细胞分裂象；包膜、肾上腺静脉中有瘤细胞浸润，有时有瘤栓，附近脏器、组织也可有瘤细胞浸润，转移常较早发生，可见于肝、骨、胸膜、肺、肠及主动脉、肠系膜、纵隔、颈部等淋巴结中。有时单从瘤组织切片上不易区别良、恶性。

髓质增生大多呈双侧，也可有单侧者，腺体增大，切片上细胞较正常者大而侵入皮质。通过对肾上腺髓质嗜铬细胞瘤组织中儿茶酚胺测定，发现肾上腺素及去甲肾上腺素水平均有明显增高，但二者无一定比例关系。由于肾上腺素合成时必需有高浓度糖皮质激素存在才能将N-甲基化酶激活，进而将去甲基肾上腺素转变为肾上腺素。故除肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤及主动脉旁嗜铬体肿瘤可产生肾上腺素及去甲肾上腺素外，其他部位的嗜铬细胞瘤仅能合成去甲肾上腺素，这一点在临床上对定位诊断可有帮助。

三、临床表现

1.高血压

(1)阵发性高血压型：平时血压不高，发作时血压一般在(200～250)/(100～150)mmHg或更高。常伴有心动过速、剧烈头痛、视力模糊、面色苍白、大汗淋漓、精神紧张、恐慌等。严重者可并发急性左心衰、心律失常、高血压危象、脑血管意外等。发作历时数十秒至几小时。随病程进展发作次数增多且持续时间延长。

(2)持续性高血压型：持续高血压者的表现酷似高血压病，发展快者似急进型高血压，不同之处是患者有儿茶酚胺分泌过多的某些表现，如头痛、畏热、多汗、肌肉震颤、消瘦、乏力、精神紧张、焦虑、心动过速、心律失常、体位性低血压等。

儿童及青年患者常病情发展较快，可似急进性高血压，短期内可出现眼底病变，多为Ⅲ度，并可有出血、乳头水肿、视神经萎缩，以致失明。另外，尚可发生氮质血症或尿毒症、心力衰竭、高血压脑病。

嗜铬细胞瘤若得不到及时诊断和治疗，经一定时间(可长达数十年)，则可出现诸多高血压心血管系统严重并发症，包括左心室肥大、心脏扩大、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化、肾小动脉硬化、脑血管病变等。

2.低血压及休克 少数患者血压增高不明显，甚至可有低血压，严重者乃至出现休克，另外可有高血压与低血压相交替出现现象。体位性低血压较为多见。

发生低血压的原因为：肿瘤坏死、瘤体内出血，导致儿茶酚胺释放锐减乃至骤停。大量儿茶酚胺引起心肌炎、心肌坏死，从而诱发严重心律紊乱、心力衰竭或心肌梗死以致心排血量锐减，诱发心原性休克。肿瘤分泌大量肾上腺素，兴奋肾上腺素能β-受体，引起周围血管扩张。部分瘤体可分泌较多量多巴胺，多巴胺抵消了去甲肾上腺素的升压作用。大量的儿茶酚胺引起血管强烈收缩，微血管壁缺血缺氧，通透性增高，血浆渗出，有效血容量减少血压降低。

3.心脏表现 在疾病发展过程中因长期血压过高而引起左心室肥厚，心脏扩大，心力衰竭，冠状动脉性心脏病，心肌梗死。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形，这种心电图的表现又可消失。大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心脏病如心律不齐、过早搏动、阵发性心动过速，甚至出现心室颤动。病例解剖结果证实部分患者可发生心肌退行性变，如心肌炎、心肌坏死等多种心肌损害。这可能与激素直接作用于心肌有关。

4.高代谢症候群 嗜铬细胞瘤同时分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，或仅分泌肾上腺素，可表现为高代谢症候群。产热多于散热可导致发热，肝糖元分解加速及胰岛素分泌抑制可引起高血糖，基础代谢率增高，肌肉消耗及疲乏无力等。

四、检查

1.实验室检查

(1)尿儿茶酚胺：嗜铬细胞瘤持续性高血压及阵发性高血压发作期尿儿茶酚胺常成倍增高，超过正常值(去甲肾上腺素<885mmol/24h，肾上腺素<273nmol/24h)，2倍以上有诊断意义。

(2)尿VMA：儿茶酚胺最终代谢产物3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸(VMA)常显著增高(正常尿排量为15～35μmol/24h)。

(3)血浆儿茶酚胺：可反映瞬间的血浆浓度，对于嗜铬细胞瘤阵发性高血压发作时和激发试验血压升高时有很高的诊断价值。正常基础值为100～500pg/ml，500～1000pg/ml为可疑诊断，2000pg/ml或基础状态偏高而发作时明显增高，或每半小时持续增高一次，有高度诊断意义。

2.特殊检查

(1)激发试验：适用于阵发性高血压型间歇期，试验前应停用降压药1周以上，试验前后应监测血浆儿茶酚胺浓度。激发试验前先行冷加压试验，嗜铬细胞瘤患者中最高血压较其发作时及激发试验中的水平为低。

血压高于22.6/13.3kPa(170/100mmHg)时不宜采用冷加压试验。组胺激发试验取磷酸组胺0.07～0.14mg，加生理盐水0.5ml稀释，静脉注射，以后15分钟内每分钟各测血压一次。嗜铬细胞瘤患者可于注射后2分钟内血压急剧增高、收缩压升高8kPa(60mmHg)，舒张压升高5.3kPa(40mmHg)。酪胺激发试验取酪胺1mg静脉注射，酪胺可促使嗜铬细胞患者贮存的儿茶酚胺释放，收缩压升高2.7kPa(20mmHg)。高血糖素试验，给患者静脉注射高血糖素1mg，1～3分钟内血压明显升高，血浆儿茶酚胺升高3倍以上或2000pg/ml。

(2)阻滞试验：适用于持续性高血压型和阵发性高血压发作时。苄胺唑啉试验，苄胺唑啉为肾上腺素能α-受体阻滞剂，静脉注射5mg后，每分钟测血压一次，共测15～20分钟，嗜铬细胞瘤患者多于注射后2分钟内血压迅速下降，收缩压下降大于4.0kPa(30mmHg)，舒张压下降大于3.3kPa(25mmHg)，且持续3～5分钟者为阳性。如一度下降后迅速回升者为假阳性。正常人及其他高血压患者收缩压下降一般不超过4.0kPa(30mmHg)。此试验前应先停用镇静剂、麻醉剂及降压药物(特别是利血平)8～10日，否则易引起假阳性结果。注意测血压时应固定一侧上臂及取同一姿势测压。久病者如发生肾小球硬化和肾性高血压患者，注射酚妥拉明后血压下降可不明显而发生假阴性结果。

3.定位诊断 一般多在应用α-受体阻滞剂控制血压后进行。

(1)B型超声波定位检查：为首选的无创伤检查，经济方便，阳性率比较高。对直径1cm以上的肿瘤常能显示。

(2)CT扫描：准确度、可靠度及阳性率更高于B超，亦为无创伤性检查，90%以上的肿瘤可准确定位。但在注射造影剂强化检查前应注意先用α-受体阻滞剂控制血压，否则有引发高血压的可能。

(3)核磁共振成像(MRI)：尤对嗜铬细胞瘤合并妊娠的患者及肾上腺以外的肿瘤，具有较高的诊断价值。

(4)动脉导管术：为创伤性检查，自股动脉插管入腹主动脉并在不同水平采血测儿茶酚胺浓度，根据浓度差来推断肿瘤的位置。

(5)间碘苄肌(MIBG)闪烁扫描：同位素标记的MIBG因其结构与儿茶酚胺相近，可被交感嗜铬组织和嗜铬细胞瘤细胞摄取和浓集，故可显示嗜铬细胞瘤和恶性嗜铬细胞瘤的转移灶，也能显示其他的APUD瘤。本方法特异性强，敏感度可达90%。

五、诊断标准

1.波动性高血压

(1)发作型：血压波动于正常与高血压之间。

(2)持续型：在高血压基础上的激烈变化。

(3)因俯卧、侧卧、饱食、排便等诱因而使血压波动，血压上升时出现搏动性头痛、频脉、出汗、面色苍白、四肢冷、视力障碍。

(4)一般抗高血压药无效，但α-受体阻滞剂及β-受体阻滞剂有效。

2.尿蛋白、糖阳性，白细胞增多，高脂血症，血糖增高，GTT异常，与肾功能成比例的眼底异常。具备以上症状，检查所见一部或大部条件，同时还需具备下列第3～5条者即可诊断为本病。

3.血或尿中儿茶酚胺浓度增高。

4.尿中儿茶酚胺代谢产物排出增加。

5.经IVP(静脉肾盂造影)、超声检查、腹部CT等证实存在的肿瘤。

六、鉴别诊断

1.不稳定性原发性高血压。

2.阵发性心动过速血压多不高。

3.冠心病心绞痛发作。

4.其他如焦虑状态、绝经期综合征等，但血压不高，测定血、尿儿茶酚胺水平及功能试验有助鉴别。