罗格列酮钠片

罗格列酮钠片使用说明书

• 【药品名称】通用名称：罗格列酮钠片商品名称：太罗
• 【成份】本品主要成份是罗格列酮钠。
• 【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
• 【适应症】本品用于治疗2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者。本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不住的患者。本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病治疗的基本治疗，且可有效的保持药物疗效。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。
• 【规格】4毫克(按罗格列酮计)
• 【用法用量】口服，服药与进食无关。糖尿病治疗应个体化。1. 单药治疗：初始剂量可为一日一片(4mg)，每日一次或分两次口服。如对初始剂量反应不佳，可逐渐加量至一日两片(8mg)。2. 与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日一片(4mg)，每日一次或分两次口服。发生低血糖时，减少磺脲类用量。3. 与二甲双胍联合用药：初始剂量可为一日一片(4mg)，每日一次或分两次口服。12周后若空腹血糖控制不理想。剂量增加至一日两片(8mg)。最大推荐剂量为每日两片(8mg)，每日一次或分两次口服。
• 【不良反应】1. 轻中度水肿。文献报道用药治疗时水肿发生率为4.8%，与胰岛素合用时为15.3%。2. 贫血，发生率约为1%，本品可能会使血红蛋白和红细胞压积下降，可能与罗格列酮造成血浆容量增加有关。3. 低血糖反应，合并使用其它降糖药物时，有发生低血糖的风险。4. 肝功能，临床试验发现轻中度转氨酶升高的发生率为0.2%，与安慰剂组相当，并且为可逆。5. 血脂，服用本品后可观察到患者的血脂指标发生改变。
• 【禁忌】对本品或其中成分过敏者禁用。
• 【注意事项】1. 一般罗格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。2. 低血糖症:联合使用胰岛素或其它口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。3. 排卵:绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮包括罗格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如果不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。4. 水肿:水肿病人使用本品应慎用。5. 心脏:对于NYHA标准新功能Ⅲ和Ⅳ级的病人，不宜使用本品。6. 肝脏:适用本品应定期检测肝功能，有活动性肝病的病人不应服用本品治疗。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇用药的安全性尚未确定，孕妇和可能怀孕的妇女应权衡利弊，动物(大鼠)试验表明，本品可移行入乳汁，服用本品期间应避免哺乳。
• 【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。
• 【老年用药】老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
• 【药物相互作用】1. 经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢实验表明，在临床使用剂量上，罗格列酮不抑制主要的P450酶，体外试验证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。2. 尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途经代谢，因此与本品(4毫克/次，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。3. 格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/日，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。4. 二甲双胍：对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。5. 阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。6. 地高辛：健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/此，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。7. 华法林：连续服用本品对华法林对机体的稳态药代动力学参数无影响。8. 乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。9. 雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数，该结果表明胃肠道PH值升高不影响本品的口服吸收。
• 【药理毒理】药理作用: 2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome prol... 2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma） 的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因(PPAR-γ responsive genes)也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。 本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量降低)中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。 毒理研究: 动物毒性：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量的5，22和2倍)时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。 遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。 生殖毒性：本品剂量达40mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响，本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎、胎仔和仔代的无影响剂量分别为 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。 致癌性：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍），未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日，[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍（雄性）和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。
• 【药代动力学】据文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加（见表1），消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。 点击放大 吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。 分布：群体药代动力学分析表明，罗格列酮的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升（±30%）。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。 代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。 体外研究表明，罗格列酮主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。 排泄：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。 2型糖尿病患者群体药代动力学 共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年龄35～80岁）参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响，口服消除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。 特殊人群 年龄：群体药代动力学分析结果表明（716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁），马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。 性别：相同体重下，女性患者（405人）的平均口服清除率较男性患者（642人）低大约6%。 马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。 单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPAR-γ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。 肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC0→inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。 若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT>正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。（详见注意事项章节） 肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。 种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。 儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。 国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服8mg马来酸罗格列酮（史克必成公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。
• 【贮藏】密封保存。
• 【包装】铝塑泡罩包装，7片/板/盒。
• 【有效期】暂定24个月。