注射用重组人生长激素

注射用重组人生长激素使用说明书

• 【药品名称】通用名称：注射用重组人生长激素英文名称：Recombinant human growth hormone for injection汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Renshengzhangjisu
• 【成份】本品主要成份及其化学名称为：重组人生长激素。其组成为每支双腔药筒在配制后每 ml 含：重组人生长激素5.3mg（16IU）；甘氨酸2.0mg； 无水磷酸二氢钠0.29mg；无水磷酸氢二钠0.28mg；间甲酚3.0mg；甘露醇41mg；注射用水适量。
• 【性状】本品药筒前腔内为白色或类白色冻干粉末，药筒后腔内为澄明液体。用后腔液体注入前腔冻干粉末使之重新溶解后，溶液应几乎无色或轻微乳白色。
• 【适应症】儿童：由内源性生长激素分泌不足所致或由 Turner’s综合征或慢性肾功能不全引起的生长障碍。对 Prader－Willi 综合征（PWS），用于促进生长和改善机体的构成。PWS的诊断应采用适当的基因检测确诊。成人：对患有明显生长激素缺乏症的成人患者可作为替代治疗。严重生长激素缺乏症的成人患者定义为具有明确下丘脑垂体病变且至少有一种垂体激素（不包括泌乳素）缺乏的患者。这些患者应进行单次生长激素激发试验以确诊或排除生长激素缺乏。在儿童期发病的单纯生长激素缺乏而又没有下丘脑垂体病变或头颅经辐射证据的患者，应推荐进行两次生长激素激发试验。对已知 IGF-I（胰岛素样生长因子-I） 浓度降低(< 2 标准差评分) 的患者可以考虑只进行一次生长激素激发试验。生长激素激发试验的切点值应极为严格。
• 【规格】5.3mg（16IU）
• 【用法用量】（1）治疗剂量与给药时间应个体化。（2）皮下注射。注射部位应有所变化，以避免脂肪萎缩。（3）儿童生长激素分泌不足所致生长障碍：一般推荐剂量每天 0.025-0.035mg/Kg 体重或 0.7-1.0毫克/平方米体表面积，也曾使用更高剂量。（4）Prader-Willis综合征，用于儿童以促进生长和改善机体的构成：推荐剂量为每天 0.035mg/Kg体重或1.0毫克/平方米体表面积。每天的剂量应不超过 2.7mg。在生长速度低于每年 1 厘米和接近骨骺愈合期的儿童不应使用此药进行治疗。（5）Turner综合征所致生长障碍：推荐剂量为每天 0.045-0.050mg/Kg 体重或 1.40 毫克/平方米体表面积。（6）慢性肾功能不全患者的生长障碍：建议剂量为每天 1.4毫克/平方米体表面积（近似于每天0.045-0.050mg/Kg 体重）。如生长速度太慢可采用更高剂量。经过 6 个月的治疗，剂量可能需要进行一定的调整。（7）生长激素缺乏症成人患者：治疗应从小剂量开始，每天 0.15–0.3mg，依据不同个体的需要量逐步增加剂量，个体需要量通过检测 IGF-I（胰岛素样生长因子-I）水平来确定。治疗目标应为IGF-I水平在年龄校正后均值的 2 个标准差评分之内。治疗开始时 IGF-I 水平正常的患者，生长激素治疗后应使 IGF-I水平达到正常上限，不超过 2 个标准差评分。临床疗效与不良反应也可作为剂量调整的指导。维持剂量很少超过 1.0 mg/天。女性患者较男性患者可能需要更高剂量，因为男性患者随治疗时间延长对 IGF-I 的敏感性增加。这意味着存在一个危险，即女性患者（尤其是口服雌激素替代的女性）可能治疗不足，而男性患者可能治疗过度。因此，生长激素治疗剂量的准确性应每6个月评价一次。生长激素的正常生理分泌量随年龄增加而下降，因此生长激素的治疗剂量可能随增龄而减少。应使用最小有效剂量。
• 【不良反应】系统器官分类良性、恶性和不明肿瘤：白血病。代谢和营养疾病：2 型糖尿病。神经系统异常：感觉异常，良性颅内高压症。肌肉骨骼和结缔组织异常：关节痛、肌痛、肌肉骨骼僵硬。全身性症状和给药部位症状：外周水肿，注射部位反应。实验室检测：血皮质醇降低。 生长激素缺乏症患者的特征性表现为细胞外液容量减少。生长激素的治疗开始后，此状况可快速纠正。成年患者常见(>1/100 且 <1/10)与体液潴留有关的不良反应，如：外周水肿、肌肉骨骼僵硬、关节疼痛、肌肉疼痛和感觉异常。这些不良反应通常为轻到中度，出现于开始治疗的第一个月内，可自愈，或在剂量减少后缓解。 这些不良反应的发生率与应用的剂量和患者的年龄有关，也可能与患者开始出现生长激素缺乏时的年龄呈负相关。这些不良反应在儿童中不常见(≥1/1000 且 <1/100)。 儿童患者注射部位出现一过性反应常见(≥1/100且 <1/10)。 罕有(<1/1000 且 ≥1/10 000)发生 2 型糖尿病的病例报道。 罕有(<1/1000 且 ≥1/10 000)发生良性颅内高压的病例报道。 在成年患者中，腕管综合征为不常见不良事件。 在约 1%的患者中生长激素治疗可致抗体形成。这些抗体的结合能力低，并且抗体的形成不会引起相关的临床变化。 良性与恶性肿瘤 非常罕见（<1/10000）：白血病。 免疫系统疾病 常见（>1/100，<1/10）：抗体形成。 内分泌疾病 罕见（>1/10000，<1/1000）：2 型糖尿病。 皮肤与皮下组织疾病 常见（>1/100，<1/10）：儿童患者一过性局部皮肤反应。 骨骼肌，结缔组织和骨疾病 常见（>1/100，<1/10）：成年患者肢体僵直、关节疼痛和肌肉疼痛。 不常见（>1/1000，<1/100）：儿童患者肢体僵直、关节疼痛、肌肉疼痛。 全身疾病与注射部位疾病 常见（>1/100，<1/10）：成年患者外周水肿。 不常见（>1/1000，<1/100）：儿童患者外周水肿。 神经系统疾病 常见（>1/100，<1/10）：成年患者感觉异常。 不常见（>1/1000，<1/100）：成年患者腕管综合征。儿童患者感觉异常。 罕见（>1/10000，<1/1000）：良性颅内高压。 有报道显示生长激素会降低血清皮质醇水平，这可能是通过对载体蛋白的影响或增加肝脏对皮质醇的清除来实现的。这种变化的临床意义比较有限。然而，在开始本品治疗前，应使皮质类固醇的替代治疗达到优化。 非常罕见(<1/10 000)生长激素缺乏症患儿在生长激素替代治疗过程中发生白血病的报道。其发生率与非生长激素缺乏儿童的白血病发生率基本相似。 从上市后的经验来看，已经有接受生长激素治疗的 Prader-Willi 综合征患者出现猝死的罕见病例的报告，但还不能够证明此类罕见病例与生长激素有因果关系。
• 【禁忌】 本品禁用于有肿瘤活动证据的患者以及良性颅内肿瘤生长未受到控制的患者。在开始本药治疗前必须结束抗肿瘤治疗。 骨骺已闭合的儿童不应使用本品作为促进生长的治疗。 患有严重肥胖或有严重呼吸功能受损的 Prader-Willi 综合征患者不应使用本品。（参见【注意事项】）。 患有急性危重症，在以下情况下出现并发症的患者如心脏外科手术、腹部手术、多发意外创伤、急性呼吸衰竭或类似疾病，应避免使用本品治疗。对成年患者进行的 2 项安慰剂对照试验（N = 522）评价了生长激素 5.3 或 8 mg（16 或 24 IU）对患者在加护病房时间的影响，结果表明与接受安慰剂治疗的患者相比，接受生长激素的受试者死亡率明显较高（41.9%比 19.3%）（关于采用替代治疗的患者，参见【注意事项】）。 对活性成分或任何赋形剂过敏者。
• 【注意事项】 涉及本品的诊断及治疗应由合格的医师启始并追踪，这些医师在本治疗领域内诊断和病人管理方面应富有经验。 肌炎是很罕见的不良反应，可能与防腐成分间甲酚有关。当出现注射部位肌痛或发生与注射不相称的疼痛，应怀疑肌炎的发生。如肌炎已确诊，应选用不含间甲酚的生长激素治疗。 生长激素可能引起一种胰岛素抵抗状态，在某些患者中可能引起高血糖。因此，应观察患者有否葡萄糖耐受不良的证据。在罕见病例，生长激素治疗可能会导致 2 型糖尿病的发生，但在大多数此类病例中均具有发生糖尿病的危险因素如肥胖（包括肥胖的 PWS 患者）、家族史、类固醇激素治疗或糖耐量降低的病史。对于已有糖尿病的患者，在开始接受生长激素治疗时，糖尿病的治疗方案可能需要进行调整。 在生长激素治疗过程中，会出现血清 T4 向 T3转化的增加，这可能导致血清 T4 的降低和血清T3 的升高。总的来说，接受生长激素治疗的患者其外周甲状腺激素水平仍能保持在健康受试者的参考范围内。但生长激素对甲状腺激素水平的此种影响对于患有中枢性亚临床甲状腺机能减退的患者可能会具有临床意义，这些患者理论上可能会发生甲状腺机能减退。 与此相反，接受甲状腺素替代治疗的患者可能会表现出轻度的甲状腺机能亢进。因此，在开始生长激素治疗或调整剂量后，尤其建议进行甲状腺功能的检测。 对继发于恶性病变治疗的生长激素缺乏症，推荐监测恶性病变复发的征象。 内分泌疾病患者，包括生长激素缺乏症患者，发生髋关节脱落骺的频率可能高于其他人群。因此，在使用生长激素治疗的过程中，如儿童出现跛行应进行临床检查。 如果患者突然出现严重的或反复发作的头痛、视力问题、恶心和/或呕吐，推荐进行眼底镜检查以除外视乳头水肿。如视乳头水肿确诊，应考虑良性颅内高压的诊断；必要时应停止生长激素治疗。对于颅内高压已缓解的患者，目前尚没有足够的证据对是否继续生长激素的治疗提出特别的建议。但临床经验显示，再次开始生长激素治疗有可能不伴有颅内高压的复发。如果再次开始生长激素治疗，必须小心监测颅内高压的症状。 60 岁以上老年人的使用经验有限。 对于 PWS患者，治疗应结合热量限制饮食。在具有以下一项或多项危险因素的 PWS儿童患者中，有报道死亡病例的发生与生长激素治疗有关：重度肥胖（体重与身高之比超过 200 %），呼吸功能受损的病史或睡眠呼吸暂停，或未发现的呼吸道感染。具有上述一项或多项危险因子的男性患者危险性可能更大。 Prader-Willi综合征患者在开始生长激素治疗前，应评价是否存在上呼吸道阻塞，睡眠呼吸暂停或呼吸道感染的征象。 如果在评价上呼吸道阻塞的过程中，观察到病理性的结果，患儿应接受耳鼻喉专科医生的治疗，在呼吸道疾患治愈后才能开始生长激素治疗。 如果怀疑睡眠呼吸暂停，那么在开始生长激素治疗前应使用公认的检测方法如多功能睡眠记录仪或过夜血氧定量法评价是否存在睡眠呼吸暂停。 如果在生长激素治疗期间，患者出现了上呼吸道阻塞的表现（包括新发生的打鼾或打鼾加重），生长激素的治疗应中断，同时重新评价耳鼻喉情况。 如果怀疑睡眠呼吸暂停，所有 Prader-Willi综合征患者均应接受监测。 患者应密切监测呼吸道感染的情况，应做到尽可能早期诊断，积极治疗。生长激素禁用于严重呼吸功能受损的患者。 所有 Prader-Willi 综合征的患者在生长激素治疗前和治疗期间还应进行有效的体重控制。 脊柱侧弯常见于 PWS患者，经历快速生长的患者可发生脊柱侧弯进展。由于生长激素增加生长速率，因此医师应警惕在生长激素治疗期间可能出现的这种异常。治疗期间应监测脊柱侧弯征象。然而，未发现生长激素治疗可增加脊柱侧弯的发生率或加重脊柱侧弯。 有关 PWS成人患者长期治疗的经验较为有限。 慢性肾功能不全患者在治疗前其肾功能应低于正常的 50%。为了确定患者存在生长障碍，在开始治疗前应密切监测患者的生长状况一年。在此期间，应开始肾功能不全的保守疗法（包括控制酸中毒、甲状旁腺亢进和针对营养状态的治疗），并在整个生长激素治疗期间持续进行。在进行肾移植时本品治疗应终止。 目前为止，尚缺乏有关慢性肾功能不全患者在生长激素治疗后所获得终身高的相关资料。 两项安慰剂对照临床试验评价了本品的康复疗效。这两项研究涉及 522 名患有急性危重症，在以下情况下出现并发症的成年患者如心脏外科手术、腹部手术、多发意外创伤、急性呼吸衰竭。结果显示，采用每天 5.3或 8mg 本品治疗的患者死亡率高于采用安慰剂治疗的患者（死亡率为42%比 19%）。基于此项结果，这类患者不应使用本品治疗。在急性危重症患者中采用生长激素替代治疗的安全性目前尚无相关信息，因此这种情况下应权衡继续进行本品治疗的益处及潜在的危险。 对于其它急性严重疾病的患者，应权衡本品治疗的可能益处与潜在的危险。 运动员慎用。 对于骨骺闭合的儿童来说，本品不能有效地促进生长。 对操作和使用机器的能力的影响：未观察到本品对操作和使用机器的能力有任何影响。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】 目前没有怀孕妇女用药的临床经验，动物实验的资料亦不完整。一旦怀孕，应终止本品的治疗。 在正常妊娠期间，垂体分泌的生长激素水平在妊娠 20 周后显著降低，但至妊娠 30周时胎盘分泌的生长激素几乎完全代替垂体生长激素，因此，对于生长激素缺乏的妇女，在妊娠第三期没有必要采用本品继续替代治疗。 生长激素是否会从母乳中分泌还不清楚，但是婴儿的胃肠道吸收完整的生长激素蛋白质分子的可能性是极小的。
• 【儿童用药】参见【用法用量】。
• 【老年用药】关于采用生长激素对年龄大于 60 岁的生长激素缺乏患者的治疗，文献十分有限。
• 【药物相互作用】 对生长激素缺乏症成年患者进行药物相互作用的研究显示，使用生长激素可能增加细胞色素P450 同工酶所代谢底物的清除率，尤其是细胞色素 P450 3A4 的代谢底物（如固醇类性激素，皮质类固醇，抗惊厥药物和环孢菌素）的清除率，从而导致这些化合物血浆水平的降低。这些改变的临床意义尚不清楚。 关于糖尿病和甲状腺疾病的内容参见【注意事项】，关于口服雌激素替代治疗的内容参见【用法用量】。
• 【药物过量】无药物过量使用或药物中毒的病例报道。急性过量使用早期可致低血糖，之后为高血糖。长期过量使用可导致与人生长激素分泌过多相一致的已知症状和体征。
• 【药理毒理】[药理作用] 治疗药物分类：垂体前叶激素及其类似物，ATC 代码: H01A C01 生长激素是一种调节代谢的强效激素，对脂质，碳水化合物及蛋白质的代谢均具有重要作用。在具有内源性生长激素分泌不足的儿童，本品治疗能够刺激线性生长并增加生长速度。无论在成人还是儿童，生长激素均能维持正常的机体构成，这一作用是通过增加氮潴留，刺激骨骼肌生长，促进机体脂肪代谢来实现的。内脏脂肪组织对生长激素的反应尤其敏感。生长激素不仅促进脂肪分解，而且减少甘油三酯摄取及进入体脂储存。生长激素增加血清 IGF-I（胰岛素样生长因子 I）和 IGFBP3 （胰岛素样生长因子结合蛋白 3）的浓度。 另外，还观察到生长激素具有以下作用： (1)脂质代谢：生长激素可诱导肝脏低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体，从而影响血清脂谱和脂蛋白水平。总的来说，生长激素缺乏症患者在使用生长激素治疗后会出现血清 LDL 和载脂蛋白 B 水平的下降。同时也可观察到血清总胆固醇水平的下降。 (2)碳水化合物代谢：生长激素能够增加胰岛素水平，但空腹血糖水平通常没有变化。垂体功能低下的儿童可能会发生空腹低血糖，而这种情况用生长激素治疗可使其得到改善。 (3)水和矿物质代谢：生长激素缺乏症患者常伴有血浆容量和细胞外容量的下降。而在生长激素治疗后两者都能够迅速增加。生长激素诱导钠、钾和磷的潴留。 (4)骨代谢：生长激素可刺激骨转换。生长激素缺乏症并伴有骨量减少的患者，在使用生长激素长期治疗后，会使承重部位骨矿盐含量及骨密度增加。 (5)体力：在使用生长激素长期治疗后，肌肉力量和体力活动能力均得到改善。同时生长激素还增加心输出量，但其作用机制还不明确。外周血管阻力下降可能与此作用机制有关。[毒理研究] 有关全身毒性，局部耐受性和生殖毒性的研究中，均未观察到具有临床意义的作用。 无论是体内还是体外的遗传毒性研究结果均为阴性，包括基因突变和染色体畸变的研究。 一项有关淋巴细胞的体外研究结果显示染色体脆性增加，研究细胞取自生长激素长期治疗的患者，且在加入拟放射性药物博来霉素之后出现。这一现象的临床意义尚不清楚。 但在另一项研究中，同样是取自生长激素长期治疗患者的淋巴细胞，并未显示染色体的异常变化。
• 【药代动力学】 在生长激素缺乏症的成年患者，静脉应用生长激素后，药物的平均终末半衰期约为 0.4 小时。而皮下应用后，半衰期增至 2～3 小时。这种观察到的差异可能是由于皮下注射后注射部位药物吸收较慢所致。【不同人群】男性和女性在皮下注射生长激素后的绝对生物利用度大体相似。儿童与老年患者、不同种族患者、以及罹患肾脏、肝脏和心脏功能不全患者的药代动力学资料尚无或不完整。
• 【贮藏】在 2－8℃下避光保存。不得冷冻。 配制后的溶液应保存于外包装内，避光。可在 2－8℃下保存四周。
• 【包装】置双腔药筒内，1ml/支；5 支/盒
• 【有效期】36 个月。
• 【执行标准】进口药品注册标准 JS20080042