盐酸雷洛昔芬片

盐酸雷洛昔芬片使用说明书

• 【药品名称】通用名称：盐酸雷洛昔芬片商品名称：贝邦英文名称：Raloxifene Hydrochloride Tablets
• 【成份】本品主要成份为盐酸雷洛昔芬。
• 【性状】本品为白色椭圆形薄膜衣片。
• 【适应症】本品主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。
• 【规格】60mg
• 【用法用量】推荐剂量是口服每日一次，每次60mg(一片)。可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。通常建议饮食钙摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素D。或遵医嘱。
• 【不良反应】所有参加骨质疏松症的治疗和预防研究的13，000名绝经后妇女在治疗期为6至60个月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。在预防研究人群中出现因任何不良反应而中断治疗者，在581名使用雷洛昔芬片的个体中为10.7%，而在584名使用安慰剂治疗的个体中为11.1%。在治疗研究人群中由于任何不良事件而中断治疗者在2，557名接受雷洛昔芬片治疗的患者中为12.8%，而在2，567名安慰剂治疗患者为11.1%。在临床研究中与使用雷洛昔芬有关的不良反应在下列表格中总结：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100，<1/10)，不常见(≥1/1，000，<1/100)，罕见(≥1/10，000，<1/1，000)，非常罕见(<1/10，000)，未知(从已知数据不能预测)。血管异常。非常常见：血管舒张(潮热)。不常见：静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓、浅静脉血栓性静脉炎。骨胳肌肉和结缔组织异常。常见：小腿痛性痉挛。全身异常和给药部位状况。非常常见：流感症状。常见：外周水肿。与使用盐酸雷洛昔芬片有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著差异的(p<0.05)，叙述如下：与安慰剂比较使用盐酸雷洛昔芬片的患者血管扩张(潮热)的发生轻度增加(骨质疏松症的预防研究，绝经后2至8年的妇女中，盐酸雷洛昔芬片和安慰剂分别为24.3%和18.2%;骨质疏松症的治疗研究，在平均年龄66岁的妇女中，盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的血管扩张发生率分别为10.6%和7.1%)，这项不良反应多数出现在开始治疗的6个月，在以后则极少出现。在一项10101人的既往有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女(RUTH)的研究中，雷洛昔芬治疗组，血管扩张(潮热)的发生率为7.8%;而在安慰剂组为4.7%。所有安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓，肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约0.8%或3.22例/每1，000患者年。与安慰剂比较盐酸雷洛昔芬片治疗的相对危险性为1.60(CI0.95，2.71)。开始治疗的4个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生率少于1%。RUTH研究中，静脉血栓栓塞事件发生频率，在雷洛昔芬治疗组大约为2.0%或3.88例每1000患者每年，安慰剂组约为1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中总静脉血栓栓塞事件的危险率为：HR=1.44，(1.06～1.95)。浅表静脉血栓栓塞事件在雷洛昔芬治疗组为1%，安慰剂组为0.6%。观察到的另一个不良反应为小腿痛性痉挛(在预防研究人群中雷洛昔芬和安慰剂分别为5.5%和1.9%。在治疗研究人群中盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的发生率分别为9.2%和6.0%)。RUTH研究中，腿部痉挛在12.1%的雷洛昔芬治疗组患者和8.3%的安慰剂组患者中出现。据报道，接受盐酸雷洛昔芬片治疗患者流感症状的发生率为16.2%，接受安慰剂治疗患者的发生率为14.0%。还观察到一个不具统计意义的改变(p>0.05)，但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防研究人群盐酸雷洛昔芬片组和安慰剂组分别为3.1%和1.9%，在治疗研究人群中的发生率分别为7.1%和6.1%。RUTH研究中，外周水肿在14.1%的雷洛昔芬治疗组患者和11.7%的安慰剂组患者中出现，有统计学意义。.有报道在安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中，雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少(6%～10%)。极少病例出现AST和/或ALT轻度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰剂人群中发生的频率相似。在一项记录有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女的研究(RUTH)中，另外的不良反应胆石症发生率在雷洛昔芬治疗组为3.3%：而在安慰剂组为2.6%。雷洛昔芬治疗组胆囊切除术发生率为2.3%：而在安慰剂组为2.0%，两者间无显著差异。盐酸雷洛昔芬片(n=317)与持续的联合(n=110)激素替代治疗(HRT)或周期(n=205)HRT的几个临床研究相比，雷洛昔芬治疗时乳腺症状和子宫出血的发生率显著低于任何一种HRT治疗方案。下列不良反应事件为上市后报告：血液和淋巴系统异常非常罕见：血小板减少。肠胃异常非常罕见：肠胃症状例如：恶心，呕吐，腹痛，消化不良。一般异常和给药部位状况。罕见：外周水肿。检查。非常罕见：血压升高。神经系统异常。非常罕见：头痛，包括偏头痛。皮肤和皮下组织异常。非常罕见：皮疹。生殖系统和乳腺异常。非常罕见：轻度乳腺症状，如疼痛、增大和压痛。血管异常。罕见：静脉血栓栓塞反应。非常罕见：动脉血栓栓塞反应。
• 【禁忌】以下患者禁用:1. 可能妊娠的妇女。2. 患有或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深静脉血栓﹑肺栓塞和视网膜静脉血栓者。3. 对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏者。4. 肝功能减退包括胆汁瘀积者。5. 严重肾功能减退者。6. 原因不明的子宫出血者。7. 雷洛昔芬不能用于有子宫内膜癌症状和体征的患者﹑因为对这类患者的安全性尚未充分研究。
• 【注意事项】雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的患者均需考虑治疗利弊的平 衡。盐酸雷洛昔芬片在一些因疾病或其它情况而导致制动延长的患者中应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或患者可以完全 活动才能再次开始使用盐酸雷洛昔芬片。 在一项既往患有冠心病或者具有冠状动脉事件高发风险的绝经后妇女患者的研究中，与安慰剂比较，雷洛昔芬不影响心肌梗死、需入院治疗的急性冠脉综合症、总体 死亡（包括总体心血管死亡）或中风的发病率。但是，由于中风而导致的死亡增加，中风死亡的发生率在安慰剂组为1.5/1000妇女/年，在雷洛昔芬组为 2.2/1000妇女/年。因此，在给有中风病史或其他明显的中风危险因素（例如暂时性缺血发作或心房颤动）的绝经后妇女处方雷洛昔芬时应该考虑到这一 点。 没有盐酸雷洛昔芬片引起子宫内膜增生的证据。在盐酸雷洛昔芬片治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专科医师做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出 血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的4年中，报道的良性内膜息肉为0.9%，而安慰剂治疗妇女为0.3%。 雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍，并与总胆红素水平相关。盐酸雷洛昔芬片在肝功能不全的妇女 中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前，此药不被推荐用于这类患者。如发现血清总胆红素，γ-谷氨酰转移酶，碱性磷酸酶，ALT和AST在治疗中如有 升高，就应严密监测。 有限的临床资料提示：在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症（ 5.6mmol/L）的患者中，雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的患者使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。 对于盐酸雷洛昔芬片在乳腺癌患者中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于盐酸雷洛昔芬片单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料，因此只有当患者已完成针对其乳腺癌的治疗，包括辅助治疗后再应用盐酸雷洛昔芬片进行骨质疏松的预防及治疗。 因为与全身雌激素合用的安全性信息有限，因此不推荐同时使用。 盐酸雷洛昔芬片对减少血管扩张（潮热）无作用，对其他与雌激素缺乏有关的绝经期症状也无效。 盐酸雷洛昔芬片中含有乳糖。患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解素不足或葡萄糖半乳糖吸收障碍的患者不应服用盐酸雷洛昔芬片。 尚不清楚雷洛昔芬对驾驶和机器操作能力的影响。 运动员慎用。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】雷洛昔芬仅用于绝经后妇女。雷洛昔芬在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女摄入雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向患者说明对胎儿的可能损害（参见药理毒理）。尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。
• 【儿童用药】不适用。
• 【老年用药】无特殊说明，参见[用法用量]。
• 【药物相互作用】1. 同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。2. 同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间，所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物的患者雷洛昔芬对凝血酶原时间的作用可能在治疗后几周内出现。3. 雷洛昔芬不影响对单次作用甲基强的松龙的药代动力学。4. 雷洛昔芬不影响地高辛曲线下面积(AUC)的稳定状态，地高辛的药物最大浓度(Cmax)的增加少于5%。5. 在雷洛昔芬预防和治疗的临床研究中评价了同时服药物对雷洛昔芬血浆浓度的影响。经常同服的药物包括：对乙酰氨基酚，非甾体类抗炎药(如乙酰水杨酸，布洛芬和萘普生)。口服抗生素，H1拮抗剂，H2拮抗剂，和苯二氮卓类。未发现同服药物对雷洛昔芬血浆浓度的临床影响。6. 若需要治疗阴道萎缩的症状，可以在临床治疗方案中同时经阴道使用雌激素制剂，与安慰剂比较使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例数未见增加。7. 雷洛昔芬在体外与华法令，苯妥因钠和三苯氧胺之间无相互作用。8. 雷洛昔芬不宜与消胆胺(或其他阴离子交换树脂)同时服用，它可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。9. 与氨苄青霉素同服会减低雷洛昔芬的峰浓度，但由于不影响整体的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以与氨苄青霉素同服。10. 雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度，包括性激素结合球蛋白(SHBG)，甲状腺素结合球蛋白(TBG)和皮质激素结合球蛋白(CBG)，使相应的总的激素浓度增高，但并不影响自由激素的浓度。
• 【药理毒理】药理作用 雷洛昔芬是一种选择性的雌激素受体调节剂，与雌激素受体结合后激活某些雌激素通路而阻断其它通路。雷洛昔芬减少骨的重吸收并可使骨转换生化指标降至绝经前范围。雷洛昔芬还可影响脂代谢，降低整个和LDL胆固醇水平，但不增加甘油三脂水平，对整个HDL水平也没有影响。 毒理研究 遗传毒性：在代谢活化和非代谢活化条件下，雷洛昔芬细菌突变Ames试验阴性；大鼠肝细胞非程序DNA合成试验，小鼠淋巴细胞哺乳动物细胞突变试验，中国仓鼠卵母细胞染色体畸变试验，中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验均未发现雷洛昔芬有遗传毒性。 生殖毒性：雌性和雄性大鼠交配前及交配期间每日给予雷洛昔芬5mg/kg及其以上剂量（以mg/m2计，为人用剂量的0.8或更大倍数），发生未孕现象。大鼠日剂量达100mg/kg（以mg/m2计，为人用剂量的16倍），2周，对精子的生成或质量或生殖行为没有影响。雌性大鼠在0.1～10mg/kg/d剂量（以mg/m2计，为人用剂量的0.02～1.6倍），打断动情期并抑制排卵，雷洛昔芬的这些作用是可逆的。在另一项大鼠研究中，在着床前期给予雷洛昔芬0.1mg/kg及以上剂量（以mg/m2计，为人用剂量的0.02及以上倍数），延迟并打断胚胎着床，导致妊娠延长和窝仔数减少。动物上观察到的雷洛昔芬对生殖和发育的影响与其雌激素受体活性是一致的。 孕妇及可能怀孕的妇女不应使用雷洛昔芬。哺乳妇女不应使用，尚不知雷洛昔芬是否在人乳中分泌。 致癌性：在小鼠为期21个月的致癌性研究中，给予9到242mg/kg雷洛昔芬（雷洛昔芬的全身暴露量为服用60mg剂量绝经妇女的0.3到34倍）雌性动物的卵巢肿瘤增加，包括粒膜/鞘细胞源性的良性和恶性肿瘤及上皮细胞源性的良性肿瘤。雄性大鼠给予41或210mg/kg雷洛昔芬（为人用暴露量的4.7或24倍），睾丸间质细胞瘤和前列腺瘤和腺癌发生率增加，给予210mg/kg雷洛昔芬，前列腺上皮样平滑肌瘤发生率增加。 大鼠2年期致癌性研究，给予279mg/kg雷洛昔芬（约为人AUC的400倍）的雌性大鼠粒膜/鞘细胞源性卵巢肿瘤发生率增加。在这些研究中，雌性啮齿类均是在它们的卵巢对激素刺激具有功能反应的生殖期内给药的。
• 【药代动力学】以下根据文献资料。 吸收雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约60%被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为2%。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。 分布雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖于剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（98%～99%）。 代谢雷洛昔芬大部分经首过代谢为葡糖醛基结合物：雷洛昔芬-4-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-4，6-葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬包含低于其结合浓度的1%和葡糖苷酸代谢物。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平，血浆半衰期为27.7小时。通过单次用药的结果推测多次用药的药代动力学。随着剂量的增加，雷洛昔芬的血浆时间浓度曲线下面积（AUC）增加的比例轻度下降。 排泄吸收入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在5日内被排泄，主要通过粪便排泄，经尿排出的部分少于6%。 特殊人群肾功能不全：少于总剂量的6%经尿中排出，人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低47%会导致雷洛昔芬的清除降低17%和雷洛昔芬结合物的清除降低15%。肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全（Child-PughA级）单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍并与胆红素水平相关。
• 【贮藏】避光，30oC以下干燥处保存。不得冷冻。