环孢素注射液

环孢素注射液使用说明书

• 【药品名称】通用名称：环孢素注射液英文名称：Ciclosporin Injection汉语拼音：Huanbaosu Zhusheye
• 【成份】环孢素。
• 【性状】本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。
• 【适应症】器官移植 (预防肾、肝、心脏，心肺联合，肺和胰腺移植的排斥反应。 (治疗既往接受其它免疫抑制剂治疗但出现排斥反应的患者。 由于存在过敏的风险（见预防节），只有在不能口服（如刚刚术后）或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉输注山地明。此类病人应尽可能快地转向口服新山地明的治疗。 骨髓移植 (预防移植物排斥反应。 (移植物抗宿主病（GVHD）的初期预防和治疗。
• 【规格】5ml:250mg
• 【用法用量】用法 浓缩液应用生理盐水或5％葡萄糖按1:20或1:100比例稀释，然后缓慢静脉输入，时间应大约为2－6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。 操作建议 应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含PVC。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。 至于儿童不可触及处。 剂量和用法 如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3-5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环孢素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导（查询有关血液水平监测信息见预防节）。 器官移植 当环孢素与其它免疫抑制剂（如皮质类固醇，或作为3－4种药物治疗方案中的一种药物）联合应用时，应给予较小剂量（如静脉输注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天）。病人应尽早进行口服环孢素的治疗。 骨髓移植 第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3-5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。 胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。 部分病人在停服环孢素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。
• 【不良反应】本品的不良反应通常是剂量依赖性的，剂量减少后可逆。不良反应的范围在不同的适应症中大体是相同的，除了在频率和严重程度方面有些不同。因为在移植的适应症中应用时由于起始剂量高并且维持治疗时间长，所以发生在移植受者上的不良反应较其它适应症患者的更常见和严重。 发生率的估计：非常常见：≥10%；常见：≥1%-<10%；不常见：≥0.1%-<1%；罕见：≥0.01%-<0.1%；非常罕见：<0.01% 肾脏 非常常见：肾脏功能受损（发生率10-50%，根据适应症的不同而不同） 心血管系统 非常常见：高血压（15-40%） 中枢神经系统 非常常见：震颤（10-20%），头痛（最高15%） 常见：感觉异常 不常见：脑部症状，例如痉挛，精神错乱，定向力障碍，反应力受损，激越，失眠，视觉障碍，皮质盲，昏迷，麻痹和小脑的共济失调 罕见：运动多神经病 非常罕见：视神经盘水肿，包括视神经乳头水肿，伴随有继发于良性颅内高压的可能视觉损害。 胃肠道和肝脏 常见：食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，牙龈增生和肝功能受损。 罕见：胰腺炎 代谢 非常常见：高血脂症。 常见：高尿酸血症，高钾血症，低镁血症 罕见：高血糖 肌肉骨骼系统： 常见：肌肉痉挛，肌痛 罕见：肌肉无力，肌病 血液 不常见：贫血，血小板减少症 罕见：血栓性血小板减少性紫癜，微血管病理性溶血性贫血，溶血性尿毒症综合征。 皮肤和附属物 常见：多毛症 不常见：皮肤过敏反应 全身 常见：疲劳 不常见：水肿，体重增加 内分泌系统 罕见：月经紊乱，男性乳房发育 肿瘤和淋巴组织增生紊乱 可以发生恶性肿瘤和淋巴组织增生紊乱，但在移植受体中的发生频率和分布同接受传统免疫抑制治疗的病人相似
• 【禁忌】对环孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群。
• 【注意事项】只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测（定期全面的体格检查，测量血压，化验）的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予负责维持治疗和随访的医生所有对恰当护理有用的资料。 静脉输注浓缩液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被报告会导致类过敏性反应，如面红、胸廓上移、合并呼吸困难和喘息的急性呼吸系统窘迫，血压改变和心动过速。 对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物（如Cremophor EL）静脉注射或输液的病人，或易发生高敏感性反应的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注，床旁应准备肾上腺素（水性溶液1：1000）和氧气。 由于存在过敏反应的风险，只在不能口服的情况下才能静脉输注山地明浓缩液。在此情况下，病人应尽早转为口服新山地明治疗。 在输注本品前通过预防性地应用抗组胺药（H1和H2拮抗剂），有可能防止类过敏性反应的发生。 与其它免疫抑制剂相同，环孢素有增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤的肿瘤。 此种发生恶性肿瘤风险的增加与免疫抑制的程度和持续时间更加相关，与应用的是哪一个免疫抑制剂相关性不大。 另外，对一个包含多种免疫抑制剂的治疗方案必须慎重，因为它可能导致致命的淋巴增生紊乱和实质器官肿瘤的发生。 像病人应用其他免疫抑制剂一样，使用环孢素的病人易于发生细菌、霉菌、寄生虫和病毒的感染，且经常为机会致病菌。因为感染可能会是致命的，所以应采取有效的预防与治疗措施，特别是接受长期多种免疫抑制剂治疗的病人。 应用本品治疗的最初几周内，一种常见的和潜在的严重并发症是血清肌酐和尿素氮水平的增高。这些功能性改变是剂量依赖性和可逆的，当减少剂量时通常会转为正常。部分长期治疗的病人可能导致肾脏的结构改变（如间质性纤维化），这些改变必须与肾脏移植病人的慢性排斥反应区分开来。 应用本品治疗还可见剂量依赖性和可逆性的血清胆红素增加，偶有肝脏酶水平的增加。 要求定期对肝脏和肾脏功能指标进行检查，必要时减少剂量。 当山地明用于移植患者时，对环孢素血药浓度进行常规监测是重要的安全措施。 血中环孢素水平最好应用特异的单克隆抗体检测（测定未改变的药物）。当然也可采用HPLC方法（也是测定未改变的药物）。对于血浆或血清中的测定，应该采用一个分别进行的（时间和温度）标准化的方法。在肝移植受者中，最初的血液水平监测可以选择单独的特异性单克隆抗体，或是特异性与非特异性单克隆抗体平行进行以确保免疫抑制在一适当的水平。 必须要记住的是，环孢素在血液、血浆或血清中的水平只是影响病人临床状态的诸多因素之一。其结果只能被视为基于全部范围的其它临床和生化参数的治疗指导。 使用山地明治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，必须进行适当的抗高血压治疗。应优先使用不干扰环孢素药代动力学的抗高血压药物，如依拉地平或硝苯地平（参见“药物相互作用”）。 有报道少数病例应用本品治疗后导致轻微、可逆的血脂增加，因此在开始治疗前和其后一个月应测定血脂水平。如有增加，应减少饮食中脂肪摄入，并可适当减少本品剂量。 环孢素增加发生高血钾的风险，特别是对于有肾功能不全的病人。在服用环孢素和同时服用保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、含有钾的药物及服用高钾的食物的病人中要慎重。在这种情况下，建议定期检查血钾水平。 环孢素增加镁的排出可导致症状性的低镁血症，特别是在移植期间。在移植期间建议监测血镁，特别是有神经症状时。如果确实需要，可以额外补充镁。 接受本品治疗的病人饮食中应避免高钾摄入，并且不能服用含钾药物或保钾利尿剂。 由于环孢素偶会导致或加重高血钾，应对严重肾功能不良的病人进行血清中钾的监测。 对于高尿酸血症的病人应特别注意。 在应用环孢素治疗期间，接种的疫苗效力有可能降低，并且应避免使用活疫苗。 将药物置于儿童不能接触的地方。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期：动物试验已经证明了大鼠和家兔的生殖毒性（见临床前安全性资料） 在怀孕妇女中使用山地明的经验是有限的。在使用免疫抑制剂治疗的孕妇移植患者中增加了早产的风险。 观察了最长达7年（最大约7岁）曾于胎儿期在子宫内暴露于环孢素（母亲服用环孢素）的儿童，这些儿童的肾功能和血压均正常，但观察例数有限。 然而，尚未在孕妇中进行充分的对照试验，因此，在妊娠期间不应使用山地明，除非能证明对母亲的潜在利益大于对胎儿的潜在风险。 哺乳期：环孢素流经乳汁。因此正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。
• 【儿童用药】见特殊临床情况下的药物动力学
• 【老年用药】特殊临床情况下的药物动力学
• 【药物相互作用】食物的相互作用 同柚子汁一起服用时发现环孢素的生物利用度增加。 药物的相互作用已报告同多种药物有药物间的相互作用。下述列出的是有良好的文件记录并且认为有临床相关性的。 已知许多药物通过竞争性地抑制或诱导肝酶-特别是细胞色素P-450NF（CyP3A家族，该酶系统参与代谢与消除环孢素）可以增加或降低血浆或全血的环孢素浓度。 降低环孢素血浓度的药物 巴比妥类药物，卡马西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和静注（非口服）磺胺二甲嘧啶利福平，奥曲肽，丙丁酚，奥利司他，圣约翰草（金丝桃属顶体），曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，和特比萘芬。 增加血浆或全血中环孢素水平的药物 某些大环内酯类抗生素（包括红霉素和阿奇霉素）酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，地尔硫卓，尼卡地平，维拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕药，达那唑，甲泼尼龙（高剂量），别嘌呤，胺碘酮，胆酸及其衍生物，蛋白酶抑制剂，伊马替尼。 其他相关的药物相互作用 在应用环孢素与其它已知有肾毒性协同作用的药物：氨基糖甙类（包括庆大霉素和妥布霉素）两性霉素B、环丙沙星、万古霉素，甲氧苄啶（+磺胺二甲嘧啶）非甾体抗炎药（包括双氯芬酸，吲哚美辛，奈普生和舒林酸）和美法仑，H2组胺受体阻断剂（如西咪替丁，雷尼替丁）。 由于可能增加肾毒性，应避免与他克罗姆合并用药。 在应用环孢素期间疫苗的作用可能降低，同时应避免使用活疫苗。 与单独服用环孢素相比，联合应用硝苯地平和环孢素可导致牙龈增生的发生率增加。 联合应用环孢素和双氯酚酸时发现双氯酚酸的生物利用度会显著增加，可能并发可逆性的肾功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因为双氯酚酸高首过效应的降低。环孢素与低首过效应的NSAIDs（例如：乙酰水杨酸盐）合用时，该NSAIDs的生物利用度通常不会有增高。 环孢素可能会减少地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙和HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）的清除。几例使用地高辛的患者在开始使用环孢素治疗的几天内发生了严重的洋地黄叶毒性。也有报道称使用环孢素，特别是有肾功能障碍的患者使用环孢素可增加秋水仙碱的毒性作用（如肌病和肾病）。如果地高辛或秋水仙碱与环孢素同时使用，则要求进行密切的临床观察以便能够早期检测出地高辛或秋水仙碱的毒性表现，之后降低给药剂量或停药。 文献报道和上市后的使用情况表明，环孢素与洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用药可引起肌毒性（包括肌痛、虚弱、肌炎和横纹肌溶解），但罕见于与氟伐他汀合用时。当与环孢素同时给药时，应根据标签说明降低给药剂量。对具有肌病征兆和症状的患者、或具有发生严重肾损害风险因素的患者（包括肾衰、继而发生横纹肌溶解）需要暂时降低或终止他汀类药物的治疗。 在使用依维莫司或西罗莫司与全剂量环孢素微乳剂联合给药的试验中出现了血清肌酐水平升高。这种作用通常随着环孢素给药剂量的降低而恢复。依维莫司或西罗莫司对环孢素药代动力学只有较小的影响。与环孢素联合给药明显增加了依维莫司或西罗莫司的血药浓度。 建议： 当不可避免地联合使用与环孢素存在相互作用的药物时，应遵守下列建议。 已知有肾毒性协同作用的药物 应严密监测肾功能（特别是血清肌酐水平）。当发生明显的肾功能损伤时，应降低联合使用的其他药品的剂量或考虑替代治疗。 在移植患者中，已有报道在合并给予纤维酸衍生物（如苯扎贝特，非诺贝特）后发生了明显的、但可恢复的肾功能损害（伴随血清肌酐水平升高）。因此对这些患者必须密切监测其肾功能。如果发生明显的肾功能损害，应停止合并用药。 已知降低或升高环孢素生物利用度的药物： 接受移植的病人应经常进行血液中环孢素水平的检测，特别在开始和结束其他药物治疗时，如有需要，环孢素的剂量应进行调整或停止合并给药。在非移植患者中，环孢素血药浓度监测值是不可靠的，因为在这些患者中尚未充分建立血药浓度与临床作用之间的相关性。 当需要联合使用能提高血液中环孢素水平的药物时，应更加频繁的监测肾功能和严密监测那些比血液环孢素药物水平更易检测的不良反应。 使用环孢素治疗引起牙龈增生的病人应避免使用硝苯地平。 与未接受环孢素治疗的患者相比，在接受环孢素治疗的患者中应用已知有很强的首过效应的非甾体类抗炎药（如双氯酚酸）时，应采用较低的剂量。 如果和环孢素同时使用地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等药物，应小心进行临床监测，及早发现毒性反应，从而降低剂量或停药。
• 【药物过量】少有对付过剂量治疗的经验。一旦出现此种情况，则应对症治疗，并辅之全身性支持手段。任何肾毒性的症状在停药后都会逆转。 透析和活性炭血液吸附无法充分去除身体中的环孢素。
• 【药理毒理】药理 环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺，骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明：环孢素既可抑制细胞介导反应的发展——包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T细胞依赖的抗体生成――以及包括白介素-2（T细胞生长因子，TCGF）在内淋巴因子的生成与释放。 有证据表明，环孢素能将静止的淋巴细胞阻滞于Go期和G1早期，并能够抑制通过抗原接触而被激活的T细胞释放淋巴因子。 现有的全部证据提示环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它抑制细胞生长的免疫抑制剂的器官移植病人相比，接受环孢素治疗的病人较少发生感染。 本品在人类接受器官和骨髓移植后，预防和治疗移植排斥和GVHD方面已得到成功的应用。在一些被认为或推断为自身免疫的情况下，也有有益的作用。 临床前安全性资料 在标准的口服给药实验系统中（大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg，家兔达到30mg/kg），环孢素没有致突变作用或致畸作用。在毒性给药剂量时（大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg，家兔为100mg/kg），环孢素具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。 在两篇发表的研究试验中，暴露于环孢素（皮下给药10mg/kg/day）的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。 孕鼠静脉给药环孢素12mg/kg/day（是推荐的人静脉给药剂量的2倍）结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。 这些结果尚未在其它动物中得到证明，其与人的相关性未知。 在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中，当每天给药剂量为1，4和16mg/kg时，雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象，而中间剂量组雄性动物肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中，当每天给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，低剂量组发生胰岛细胞腺瘤明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤没有剂量相关性。 对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。 在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环孢素具有致突变性/遗传毒性。分析由环孢素诱导的人体外淋巴细胞姐妹染色单体交换（SCE）试验在该系统的高浓度时得出了阳性结果（即诱导SCE）。 在器官移植患者中，恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道，减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
• 【药代动力学】分布 环孢素主要分布于血液外，平均表观分布容积为3.5l/kg。血液中的分布取决于药物的浓度：血浆中分布的为33－47％，淋巴细胞4－9％，粒细胞5－12％，红血球41－58％。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90％的环孢素与蛋白质结合。（主要为脂蛋白）。 代谢 环孢素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450（CyP4503A4）依赖型一氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N－脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450（CyP4503A4）依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环孢素的水平（见相互作用节）。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用（达到环孢素的10％）。 清除 由于测定方法和受试者的不同，环孢素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7－16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经汁清除。口服剂量只有6％经尿液排泻，未变化的药物少于1％。 特殊临床情况下的药物动力学 高龄患者 环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。 儿童 平均说来，儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量（相对于体重）以达到同样的血液水平。 肾衰 由于环孢素的清除主要经胆汁，肾衰对于药物动力学并无相关的临床影响。在肾衰患者中，按3.5mg/kg给药剂量静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/mL(范围1536–2331ng/mL)。 肝衰竭 肝衰竭减慢环孢素的清除。有必要对严重肝功能异常的病人进行血清肌酐和血环孢素水平的密切监测以进行相应的剂量调整。
• 【贮藏】30℃以下贮藏。 药物超过印于包装上的截止日期（＝EXP）不能再使用。 置于儿童不可触及处。
• 【有效期】48个月 稀释溶液的稳定性 如果可能，山地明浓缩液应在无菌地加入注射液后立即使用。应用注射液稀释后应在24小时内使用，在使用前已加入药液的注