环孢素软胶囊

环孢素软胶囊使用说明书

• 【药品名称】通用名称：环孢素软胶囊汉语拼音：Huanbaosu Ruanjiaonang
• 【成份】环孢素。
• 【性状】软胶囊。
• 【适应症】器官移植、骨髓移植及内源性葡萄膜炎、类风湿性关节炎、异位性皮炎、银屑病等自身免疫性疾病；肾病综合征。
• 【用法用量】除了某些情况需静脉滴注山地明浓缩液外，对大部分病例，推荐口服新山地明治疗。新山地明较标准山地明口服液吸收更快（平均达峰时间提早1小时，平均峰浓度提高59%），在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度（AUC）平均提高29%。在口服标准山地明吸收极差的患者（尤其是口服大剂量者）中，以等量转换新山地明后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。新山地明的每日总用量应分两次服用（早上和晚上）。
• 【不良反应】下列在山地明应用过程中所观察到的副作用，在应用新山地明时也可能发生。它们通常与剂量相关，降低剂量即可减轻。这些副作用可发生在所有适应证的患者中。则是由于器官移植受者的起始剂量较高，故相比其它适应证患者，在他们中发生的机会较大且较严重。最常见的副作用如下：肾功能损害（请参阅注意事项，发生率：10-50%）、高血压（15-40%）、震颤（10-20%）、多毛（15-40%）、胃肠功能紊乱（食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、胃炎、胃肠炎及腹泻：20-40%）、齿龈增生（10-30%）、肝功能损害（约20%）、感染（15-35%）、疲劳（约30%）、头痛（约15%）及感觉异常（手足灼热，常见于治疗的第一周：10-50%）。较少发生的副作用（约1-3%）：痤疮、皮疹（可能与变态反应有关）、高血糖、高尿酸血症、高血钾症、低血镁症、贫血、消化性溃疡、水肿、体重增加、惊厥、可逆性痛经或闭经。个别葡萄膜炎患者发生眼和其它部位出血。其它副作用（小于1%）：发热感、瘙痒、肌肉痛性痉挛、肌无力或肌痛、高脂血症、淋巴增生紊乱（尤其以良性淋巴细胞浸润和B细胞淋巴瘤多见）。白细胞减少、血小板减少、缺血性心脏病、胰腺炎、精神混乱、意识受损、听觉和视觉障碍、体温过高、男性乳腺过度发育、结肠炎。特别是在肝移植病例中，脑病症状、视觉和运动失调以及意识受损曾见报告。在极少数病例中，可以生血小板减少，部分病例伴血管溶血性贫血和肾功能衰竭（溶血性尿毒症）。由于山地明可引起轻度的可逆性高脂质血症，故在新山地明治疗前的1个月内，应作血脂测定，发现血脂升高者，应限制脂肪进食，并考虑适当减量。肿瘤和淋巴增生紊乱恶性肿瘤和淋巴增生紊乱也见发生，其发病率及分布与那些接受其它免疫抑制剂的病例相似。在某些用山地明治疗的银屑病患者中，曾发生淋巴增生紊乱，但是停药后很快消失。在应用免疫抑制剂（包括山地明）治疗的肾病综合征病例中，曾有恶性肿瘤（包括何杰金氏淋巴瘤）的发生。类风湿性关节炎患者原有淋巴增生紊乱的倾向。新山地明的免疫抑制作用可能会提高该倾向。个别报告证实，山地明治疗的类风湿性关节炎患者曾见发生恶性淋巴瘤的个案。
• 【禁忌】对环孢素及其任何赋形剂过敏者。（请参阅成份和注意事项）下列为非移植性适应证的附加禁忌证除了肾病综合征外的肾功能不全患者，前者呈与病情有关的用药前血清肌酐值中度升高（成人最高不超过200微摩尔/升，儿童最高不超过140微摩尔/升），故被允许慎用本品以缓解病情。未控制的高血压未控制的感染除皮肤癌变或癌前变以外的任何恶性肿瘤（请参阅剂量/用法和不良反应内的银屑病和皮肤肿瘤）。
• 【注意事项】1.总则：处方医师应具有免疫抑制疗法的经验，并能对患者进行必要的随访（包括定期体检、测量血压以及实验室化验）。移植受者应在实验室条件和医疗设备充足的医院内接受治疗。负责治疗和随访的医师应当拥有完整的患者资料。2.转换至其它环孢素制剂的有关危险：一旦开始新山地明的治疗，若试图由新山地明转换至其它环孢素口服制剂，由于两类制剂的生物利用度相差极大，故在转换前，必须作适当的环孢素血药浓度、血清肌酐以及血压测定。但若由新山地明软胶囊转换至新山地明口服液，则不必作此类测定，因为这两种制剂的生物利用度是相等的。3.与其它免疫抑制剂合用：除了皮质激素外，新山地明不应与其它免疫抑制剂合用。尽管某些中心对移植受者联合用硫唑嘌呤和皮质激素，或其它免疫抑制剂（均为小剂量），以期减少对肾功能或肾组织的不良作用（见下文）。若采用联合用药，则切记此法可能造成免疫抑制过度，会导致感染机会增加和淋巴瘤的发生。4.对肾功能的影响：潜在的严重副作用为血清肌酐和尿素氨升高，常发生于新山地明治疗的最初几周。虽然这类改变与剂量相关，且通常在降低剂量后逆转。在长期用药过程中，有可能发生肾结构的改变（如肾间质纤维化），倘若发生在肾移植受者中，必须与慢性排斥反应引起的变化相区别。5.对肝功能的影响：新山地明也可引起与剂量相关的可逆性的血清胆红素升高，偶然也可见肝酶升高。故应定期测定肝、肾功能，必要时降低本品用量。6.环孢素血浓度的测定：测定全血环孢素浓度时，建议采用一种特异性的单克隆抗体。此外，高效液相色谱法（也用于测定母药）也可应用。若测定血浆或血清中的药物浓度，则应采用一种标准的分离（时间和温度）方法。在对于肝移值病例早期血药监测中，应单独采用特异性单克隆抗体，或者同时采用特异性和非特异性单克隆抗体平行测定法，以确保所用试剂具有适当的免疫抑制作用。应当明白，全血、血浆或血清的环孢素浓度仅是影响患者临床情况的诸多因素中的一个单项指标。因此在所有临床和生化指标中，它们仅对临床治疗具一定的指导作用（详情请参阅实用山地明浓度监测指南，来函备索）。7.血压测定：应用本品期间应定期测量血压。若发生高血压，应给予适当的治疗。8.生化改变：由于山地明偶而可引起轻度可逆性的高脂血症，故应在新山地明治疗前一个月内作血脂测定。发现血脂升高者，应限制脂肪摄入，并考虑适当减少剂量。接受新山地明治疗的患者应避免高钾饮食、含钾药物或可引起钾潴留的利尿药。由于新山地明可能引起或加重高血钾症，或者造成低血镁症，故应对严重肾功能不全的患者作血清钾和镁的监测。9.药物配伍（请参阅相互作用）银屑病患者不应与β-受体阻滞剂或利尿药合用。在新山地明治疗期间，疫苗接种的效果可能减弱，并应避免使用减毒活疫苗。10.淋巴组织增生紊乱和实体恶性肿瘤的早期诊断：淋巴组织增生紊乱和恶性肿瘤（特别是皮肤的）也见发生，其发病率与接受其它免疫抑制剂的病例相似。故应对新山地明长期治疗的患者作密切监测，以确保能早期发现上述病情。若发现癌变或癌前变情况，则应停用本品。11.对紫外线照射的暴露由于接受新山地明治疗的患者存在皮肤癌变的潜在风险，特别是那些正接受本品治疗的银屑病和异位性皮炎的患者，不应过度暴露于阳光下却无足够的防护措施。同时他们应避免同时进行UVB和PUVA的治疗（请参阅相互作用）。12.本品应置于儿童拿不到的地方
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】动物生殖研究显示，本品无致畸作用。但尚缺乏临床用于孕妇的对照试验。现有器官移植受者的资料表明，与传统的治疗相比，新山地明对患者的妊娠和分娩并无增加副作用的危险。但是，尚缺乏对孕妇进行充分和完善的对照研究。因此，只有在药物的疗效明显超过其对胎儿的潜在危险时，孕妇方可接受新山地明治疗。环孢素可经母乳分泌，故服用新山地明的母亲不得哺乳。
• 【儿童用药】新山地明用于儿童的资料有限，故对16岁以下非移植患者，除肾病综合征外，不作任何推荐。
• 【药物相互作用】已见许多药物与本品相互作用报告。下列相互作用是根据大量资料总结而成并被认为具临床意义。一篇题为山地明与药物的相互作用的综述，它罗列了所有已知的相互作用，包括那些仅一次用药的结果或有争议的报告，来函备索。可增加肾毒性的药物阿昔洛韦、氨基甙类抗生素（包括庆大霉素和妥布霉素）、两性霉素B、环丙沙星、速尿、甘露醇、苯丙氨酸氮芥、甲氧卞氨嘧啶（+磺氨甲基异恶唑）、万古霉素、非甾体类抗炎药（包括双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸）可降低环孢素血浓度的药物巴比妥酸盐、酰氨咪嗪、苯妥英钠、新青霉素Ⅲ、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、磺胺甲基异恶唑静脉注射剂。可提高环孢素血浓度的药物氯喹、大环内酯类抗生素（红霉素、交沙霉素、普那霉素）、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、达那唑、甲泼尼龙（高剂量）、别嘌醇、胺碘酮、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。其它相关药物的相互作用在新山地明治疗期间，疫苗接种的效果可降低，并应避免应用减毒活疫苗（请参阅注意事项）。与单独使用新山地明相比，合用硝苯啶可致齿龈增生率升高。已发现山地明与双氯芬酸合用，可造成后者的生物利用度显著升高，并可能导致可逆性肾功能损害。这种升高很可能因双氯芬酸的高首过效应减弱所致。山地明与具低首过效应的非甾体类抗炎药（例如乙酰水杨酸）合用时，它们生物利用度的升高通常与联合用药无关。山地明可降低地高辛、秋水仙碱、洛伐他汀和泼尼松龙的清除率。这可导致地高辛中毒以及增加洛伐他汀和秋水仙碱对肌肉的潜在毒性（引起肌肉疼痛和无力）、肌炎和横纹肌溶解。
• 【药物过量】征兆与症状有关新山地明急性过量的资料有限。在口服量高至10克（约150毫克/公斤）时，临床所见的症状相当有限，包括呕吐、瞌睡、头痛、心动过速。在极少数病例中，还伴有可逆性的中度肾功能不全。然而，学龄前儿童经非肠道用药过量曾发生严重的中毒情况。处理对所有病例均作对症治疗和一般支持疗法。在口服后的最初几小时内，催吐和洗胃可能有益，透析和活性炭吸附血液灌流均不能有效地清除环孢素。
• 【药理毒理】环孢素（又称环孢素A）是含有11个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）和T细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2（T细胞生长因子，TCGF）的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期，使静止淋巴细胞停留在期，抑制抗原激活的T细胞释放淋巴因子。现有证据表明，环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。与其它细胞抑制剂比较，应用环孢素的患者，其感染发生率较低。新山地明已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应以及GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。新山地明是根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的一种环孢素新配方。它具有更稳定的吸收图型以及更好的药物暴露和剂量的线性关系。本品很少受同时进餐影响。新配方是一种微乳剂的预浓缩物，其药代动力学和临床研究显示，与山地明相比，新山地明的血药谷浓度与药物暴露具更好的相关性。当预浓缩物与水相遇时（在饮料或胃液中），即形成微乳剂。
• 【药代动力学】在接受山地明治疗超过3个月的器官移植患者中，可确定一半以上患者的山地明绝对生物利用度。在稳定状态下，它们通常在20%-50%的范围内。患者腹泻时，本品的吸收将减少。与山地明相比新山地明可获得更好的环孢素药物暴露（AUCo）和剂量的线性关系、更稳定的吸收。同时也很少受同时进餐以及昼夜节律的影响。从而降低了药代动力学的个体差异以及使环孢素谷值与药物暴露（AUCo）的相关性更好。1.吸收：现有资料显示山地明与新山地明等量转换后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所预期的（即较低的）治疗剂量范围的下限内。与山地明标准口服液相比，新山地明吸收快，平均达峰时间提前1小时，平均峰浓度提高59%。在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度（AUC）平均提高29%。在口服标准山地明吸收极差的患者（尤其是口服大剂量者）中，以等量转换新山地明后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100%。2.分布：大部分环孢素以3.5升/公斤的平均表观分布容积，分布于血液之外。在血液中，其分布取决于活性成份的浓度：33-47%存在于血浆，4-9%于淋巴细胞，41-58%于红细胞。在高环孢素浓度下，白细胞和红细胞的摄取达饱和状态。在血浆中，大约90%与蛋白质（主要是脂蛋白）结合。3.代谢：环孢素的生物转化形式广泛，至今测得的代谢物超过15种。其主要的代谢部位是肝内细胞色素P-450，NF（细胞色素3A酶属）依赖的单胺氧化酶系所在的部位，它们的主要代谢通路是在各种细胞内进行的单羟基化、双羟基化和N-去甲基化。现已发现凡抑制或诱导细胞色素P-450，NF-依赖的酶系的药物，它们能提高或降低环孢素的血药浓度（请参阅相互作用）。所有现已确认的代谢物均含有活性成份的完整肽结构，其中有些有极弱的免疫抑制作用（为母药的十分之一）。4.消除：环孢素终末消除半衰期的变异性较大，可能与检测方法及用药人群的不同有关。健康志愿者的终末消除半衰期为6.3小时，而严重肝病患者为20.4小时。代谢物主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的6%由尿中排泄，少于1%经尿以原形排出。
• 【有效期】暂定18个月