至正十九年（1359年：刘伯温48岁），朱元璋攻下浙东，闻知刘基及宋濂等人的名声，便以钱财招聘，刘基没有答应。总制孙炎两次写信坚决邀请，刘基始出。到了应天，刘基陈时务十八策。朱元璋大喜，马上命人建造礼贤馆让刘基等居住，对他们宠信备至。当初，朱元璋因为韩林儿自称宋朝之后，对其遥相尊奉。每年年初中书省设御座行礼时，唯独刘基不拜，并说：“韩林儿只是一个牧童罢了，尊奉他干什么？”因此刘基去拜见朱元璋，陈天命之所在。朱元璋向他询问征取之计，刘基说道：“张士诚只顾保全自己，不值得担心。陈友谅则劫主胁下，名号不正，又地处上游，其心无日忘我，应当先谋取陈友谅。陈氏灭亡，张氏便势孤力弱，一举即可平定。然后北伐中原，帝王大业便可成功。”朱元璋十分高兴地说：“先生有什么好的计谋，尽管说出来吧。”

至正十九年（1359年），朱元璋攻下浙东，刘基前往辅佐。

当时陈友谅攻陷太平，谋求东下。朱元璋手下有人建议投降，有的建议逃往钟山，只有刘基瞪着双眼不说话。朱元璋便将他召入内室，刘基愤然说道：“主张投降或逃走的，应该斩首。”朱元璋便问：“先生有什么计策？”刘基回答：“陈贼已骄，我们可以待其深入，伏兵拦击，将其打败，这很容易。天道后举者胜，取威制敌以成王业，就在此举了。”朱元璋采用了他的计策，引诱陈友谅军到龙江，然后将其击败。朱元璋以克敌之功赏赐刘基，刘基推辞不受。不久陈友谅军复陷安庆，朱元璋打算亲自率军征讨，以此询问刘基，刘基极力赞成，于是朱元璋率军进攻安庆。从早晨到傍晚，仍未攻下，刘基请求直趋江州，直捣陈友谅的基地，于是全军西上。陈友谅始料不及，只得带领妻子儿女逃往武昌，江州遂降。龙兴路守将胡美派他的儿子前来表示投降，请求朱元璋不要解散他的部队，朱元璋面有难色，刘基从背后踢胡床暗示，朱元璋顿时醒悟，应允了胡美的要求。胡美遂降，江西诸郡全被攻下。

至正二十二年（1362年：刘伯温51岁)，刘基还乡为母亲举行奠礼。刘基丧母时，正值战事紧张，故未敢说，直到这时才请求还乡。恰好又逢苗军反叛，杀金华、处州守将胡大海、耿再成等，浙东形势动摇。刘基赶到衢州，首先为守将夏毅安抚诸属城，再与平章邵荣等谋划恢复处州，于是平定叛乱。方国珍一向害怕刘基，便致信刘基，对其母去世表示悼唁。刘基给方国珍回信，向他表明朱元璋的威德，方国珍于是向朱元璋进贡。朱元璋多次写信到刘基家询问军国大事，刘基都逐条地详细作答，都能切中要害。次年，刘基返回应天府，朱元璋正要亲自率军支援驻扎在安丰的小明王韩林儿，刘基劝说道：“汉（陈友谅）、吴（张士诚）都在伺机进攻，我们现在不可轻举妄动。”朱元璋不听劝告。而陈友谅知道这个情况后，乘机率军围攻洪都，朱元璋这才说道：“我没听你的意见，险些误失大计。”然后亲自带兵援救洪都，与陈友谅展开鄱阳湖之战，一天交战数十次。朱元璋坐在胡床上督战，刘基随侍身旁，忽然跃起大呼，催促朱元璋赶快转移到别的船上去。朱元璋仓促转移到另一小船上，还未坐定，飞炮便将他原来所乘御船击得粉碎，站在高处的陈友谅见御船被毁，大喜。而朱元璋所乘之船只进不退，汉军都大惊失色。当时湖中战斗相持了三日，未决胜负，刘基请求移军湖口以扼住汉军出口，在金木相克的这一天与陈友谅军决战。结果，陈友谅战败，在逃跑途中毙命。其后，朱元璋按照刘基的谋划打败张士诚，北伐中原。

吴元年（1367年：刘伯温56岁），朱元璋以刘基为太史令，刘基呈上《戊申大统历》。荧惑星出现在心宿位，预示有兵灾祸乱，刘基请求朱元璋下诏罪己。天大旱，刘基请求处理久积冤案，朱元璋便当即命令刘基予以平反，大雨也就从天而降。刘基趁机请求建立法制，防止滥杀现象。朱元璋这时正要处决囚犯，刘基便问是什么原因，朱元璋将自己所做的梦告诉他。刘基说：“这是获得疆土和百姓的吉象，所以应当停刑等待。”三日之后，海宁归降，朱元璋很高兴，就将囚犯全部交给刘基释放。不久，又授刘基为御史中丞兼太史令。