西罗莫司口服溶液

西罗莫司口服溶液使用说明书

• 【药品名称】通用名称：西罗莫司口服溶液
• 【性状】本品为淡黄色或黄色的澄明油状粘稠液体。
• 【适应症】适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。
• 【用法用量】建议本药与环孢素和皮质类固醇类合并使用。本药供口服，每日1次。在移植后，应尽可能早地开始服用本药。对新的移植受者，首次应服用本药的负荷量，即其维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg，维持量为2mg/天。虽然在临床试验中，所用的15mg的负荷量和5mg/天的维持量是安全有效的，但对于肾移植患者，尚不明确2mg以上的剂量疗效上的益处。每日服用本药2mg的患者，其总体的安全性优于每日服用本药5mg的患者。为使本药的吸收差异减至最小，本药应恒定地与或不与食物同服。
• 【不良反应】在两项随机、双盲、多中心对照试验中，测定了不良反应的发生率。499例肾移植患者服用本药2mg/日，477例服用本药5mg/日，160例服用硫唑嘌呤，124例服用安慰剂。所有患者均同时接受环孢素和皮质类固醇类的治疗。下表（移植后12月以上)为在预防急性肾排斥反应的试验1和2中，所有治疗组中发生率在20%以上的不良反应。某些不良反应与服用本药相关，其发生率明显高于各自的对照组。在本药的2mg/日和5mg/日两个剂量组，这些不良反应包括：高胆固醇血症，高脂血症，高血压和皮疹；在本药的2mg/日组，尚有痤疮；本药的5mg/日组，则出现贫血、关节痛、腹泻、低钾血症和血小板减少。甘油三酯和胆固醇的升高及血小板和血红蛋白的下降，与服用本药的剂量相关。与持续服用本药2mg/日的患者相比，持续服用本药5mg/日的患者，下列不良事件的发生率上升：贫血，白细胞减少，血小板减少，低钾血症，高脂血症，发烧和腹泻。第12个月时，常见的与移植相关的感染和具有临床重要性的机会性感染的发生率，在各治疗组中无统计学的差异；只是在服用本药5mg/日的患者中，粘膜单纯性疱疹的发病率明显高于两个对照组。下表为两项预防急性排斥的对照试验中的恶性肿瘤的发病率。移植后12个月中，恶性肿瘤发病率极低，且治疗组间的差异无统计学意义。a：患者同时服用环孢素和皮质类固醇类。发生率在3%以上、20%以下的不良事件中，与持续服用本药2mg/日的患者相比，持续服用本药5mg/日的患者，其下列不良事件更为显著：鼻出血，囊状淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，皮肤溃疡，LDH上升，低血压和面部浮肿。在两项预防急性排斥的对照性试验中，所有本药治疗组的患者，下列不良事件的发生率均为3%以上、20%以下。全身：腹胀，脓肿，腹水，蜂窝组织炎，寒战，面部浮肿，感冒综合征，全身浮肿，疝，感染，囊状淋巴管瘤，不适，骨盆痛，腹膜炎，脓毒症。心血管系统：心房纤颤，充血性心衰，出血，血容量过多，低血压，心悸，外周血管病，体位性低血压，晕厥，心动过速，血栓性静脉炎，血栓形成，血管舒张。消化系统：厌食、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃气胀、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、牙龈增生、肠梗阻、肝功能试验异常、口腔溃疡、口腔念珠菌感染、口腔炎。内分泌系统：柯兴综合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系统：瘀癍、白细胞增多、淋巴腺瘤、红细胞增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，中性粒细胞减少。代谢和营养：酸中毒、碱性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脱水，愈合异常，高钙血症，高血糖，高磷酸盐血症，低钙血症，低血糖，低镁血症，低钠血症，乳酸脱氢酶升高，SGOT上升，SGPT上升，体重减轻。骨骼肌肉系统：关节痛、骨坏死、腿部痉挛、肌痛、骨质疏松、手足抽搐。神经系统：焦虑、神经错乱、抑郁、头晕、情绪不稳定、精神压力过大、感觉迟钝、压力过低、失眠、神经痛、感觉异常、嗜睡。呼吸系统：哮喘、肺不张、支气管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺气肿、胸膜积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎。皮肤和附属器官：真菌性皮炎，多毛，瘙痒，皮肤增生，皮肤溃疡，多汗。感觉器官：视觉异常，白内障，结膜炎，耳聋，耳痛，中耳炎，耳鸣。泌尿生殖系统：蛋白尿，膀胱痛，排尿困难，血尿，肾盂积水，阳痿，肾痛，肾小管坏死，夜尿，少尿，脓尿，阴囊肿大，睾丸疾病，肾毒症，尿频，尿失禁，尿潴留。其他不良反应还包括：真菌，病毒及细菌感染，胰腺炎，血细胞减少症，局限性肺炎，肾盂肾炎，超敏反应（包括过敏反应/过敏性样反应）。间质性肺病：接受免疫抑制治疗(包括西罗莫司)的患者会发生无明确感染原的间质性肺病(有些可能是致命的)，这些疾病包括局限性肺炎，闭塞性毛细支气管炎肺炎(BOOP)和肺纤维化(后两种较少发生)。停药或减少西罗莫司的剂量可以消除这些疾病；随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患病的风险也随之升高。肝毒性：有报导西罗莫司具有肝毒性，包括伴随西罗莫司血药谷浓度升高的致命性肝坏死（比如超过治疗浓度）。愈合异常：已经有报导移植手术后伤口愈合异常，包括筋膜开裂和吻合口破裂(比如伤口，血管，气管，输尿管，胆管等吻合口)。
• 【禁忌】禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或本药口服溶液中任何成份过敏的患者。
• 【注意事项】免疫抑制可能增加对感染的易感性，并有可能发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌。免疫系统过度抑制也会增加机会性感染，败血症及致命性感染的易感性。本药仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。接受本药治疗的患者发生需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯上升的机会，多于接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者。在III期试验中，与接受环孢素加安慰剂或环孢素加硫唑嘌呤治疗的对照组患者比较，接受本药加环孢素治疗的患者，其平均血清肌酐值上升，平均肾小球滤过率下降。在包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制的维持治疗方案实施期间，应监测肾功能；当患者血清肌酸酐值升高时，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。在使用已知对肾功能有损伤的药物时应小心。在临床试验中，本药与下列药物同时给药：各种剂型的环孢素和皮质类固醇类。本药与其它免疫抑制剂合并使用的疗效和安全性未经确定。关于肝移植－死亡率，移植物丢失及肝动脉血栓(HAT)增加：在一项对新接受肝移植的患者进行的试验中，发现西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加，移植物丢失相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新接受肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多数导致了移植物丢失或死亡。西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植患者的安全性和疗效尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。西柚汁可减缓由CYP3A4调节的本药的代谢，因而不可用于送服或稀释本药。建议服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)后4小时，服用西罗莫司。
• 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床试验。在本药的治疗开始前，治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用本药的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可使用本药。哺乳期用药：西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳抑或终止用药。
• 【儿童用药】本药用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定。13岁以下儿科病人使用本药时，应进行血药谷浓度监测。
• 【药理毒理】西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制，抑制抗原和细胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖，即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物（肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓）的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性I型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。致癌、致突变和对生育能力的损伤：在体外微生物回复突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，小鼠淋巴组织瘤细胞正向突变试验或体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。在雌性小鼠和雌雄性大鼠中进行了致癌试验，但未在雄性小鼠中完成致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中，剂量设置为0，12.5，25和50/6mg/kg/日(在第31周，因出现继发于免疫抑制的感染，而将剂量由50mg/kg/日降至6mg/kg/日)。与对照组相比，所有剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的6-135倍)中恶性淋巴组织瘤均有统计学意义的显著增加。在为期104周的大鼠试验中，剂量设置分别为0,0.05，0.1和0.2mg/kg/日，在0.2mg/kg/日组(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)中，睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著增加。雌性大鼠，服用西罗莫司的最高剂量达0.5mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)，对其生育能力无影响。雄性大鼠，2mg/kg剂量组(为按体表面积校正的临床剂量的4-11倍)的生育率与对照组无差别。大鼠0.65mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)及以上各剂量组，猴的0.1mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤(如小管萎缩和小管巨大细胞)。雄性大鼠服用西罗莫司6mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的12-32倍)，连续13周后，其精子数量减少，但在停药后3个月恢复。胚胎毒性：在大鼠0.1mg/kg及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。合并使用环孢素的鼠的胚胎/胎儿死亡率高于单用本药。雌性毒性剂量0.05mg/kg的本药(按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8倍)对兔的发育无影响。小鼠和大鼠的急性口服LD50超过800mg/kg。
• 【药代动力学】在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。吸收：西罗莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为3-12mg/m2。食物的影响：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(Cmax)下降了34%，达峰时间(tmax)增加了3.5倍，总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异，本药应恒定地与或不与食物同服。分布：在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为36(±17.9)，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。代谢：西罗莫司为细胞色素P450IIIA4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。排泄：健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%)在粪便中发现，仅少量(2.2%)经尿排泄。