贵由即位后，乃马真皇后仍在干涉蒙古汗廷政事。为争夺权力，母子间开始失和。数月后乃马真皇后病死于万安宫后，贵由才得以亲政。蒙古帝国经过乃马真皇后五年摄政，滥行赏赐，法制废弛，局势动荡不安。寡言少语的贵由一登上汗位，就开始着手整饬朝政。

贵由早已听说过奥都剌合蛮、法提玛乱政之事。摄政后，不顾母亲乃马真皇后的极力袒护，将二人处死。乃马真皇后生前所崇信的理财大臣奥都剌合蛮被斩首、碎尸；审讯法提玛后，将其陈尸水中。接着又派蒙哥和斡儿答详细审讯了他们的叔祖、成吉思汗的幼弟斡赤斤，要他为自己在乃马真皇后摄政期间犯上作乱而付出惨重代价。黄金家族内部虽然矛盾重重，但在防御旁裔夺权的事体上态度较为一致，结果斡赤斤及其亲信数人以谋反罪处死。

处理完斡赤斤后，贵由又把矛头迅速指向察合台汗国的第二任和第四任大汗哈剌旭烈，之所以当过两次汗，是因为他被废黜后又复位。

哈剌旭烈是察合台长子莫图根的儿子，察合台与窝阔台一样，非常喜欢长子莫图根。由于在成吉思汗西征花剌子模时，精明强干的莫图根立功心切，战死在范延城下。痛失爱子的察合台怀着愧疚的补偿之心，便立哈剌旭烈为继承人，也得到窝阔台的认可。

哈剌旭烈作为察合台的孙子，此时，察合台的其他儿子尚存活在世，面对这个稚气未退的侄子都不大服气。这样，察合台家族进入多事之秋，年轻的哈剌旭烈在连汗位都坐不稳定的情况下，根本腾不出多余的精力去参加1246年召开的忽里台会议支持贵由为汗了。哈剌旭烈身为察合台汗国的大汗，无故缺席，此事让贵由怀恨在心。

察合台的封地东起畏兀儿地，西至撒马耳干，驻地则在伊犁河的阿力麻里。他是个执法极严的统治者，在世时一直保持着平静的心态。但是，察合台临终时曾留下遗言将封地由其长孙哈剌旭烈继承，亦得到窝阔台的认可。也速蒙哥与贵由关系亲善，以“有子怎能由孙继承”为由，也为了培植拥护自己的力量，加强对察合台汗国的控制。贵由上台后便废黜了哈剌旭烈身为察合台汗国大汗的位置，册立也速蒙哥为大汗，不里也顺理成章地成为察合台汗国的大断事官。这引起了哈剌旭烈的强烈不满。

时间一直延续到1251年，当拖雷的长子蒙哥成为蒙古帝国的第四任大汗，开始对窝阔台、察合台家族进行全面清洗后，又反过来支持哈剌旭烈返回察合台汗国夺取汗位，使汗位完璧归赵。尤其不幸的是，哈剌旭烈在拿到蒙哥的诏令回国即位的途中，死于非命。其妻兀鲁忽乃到达察合台汗国的首都虎牙思，杀死也速蒙哥。此后，名义上是木儿剌沙为可汗，实际上是兀鲁忽乃监国摄政。她监国的时间长达九年，期间稳定无事，对于蒙古汗廷委派的任务积极完成。1253年，蒙哥派旭烈兀西征西亚时，兀鲁忽乃派出察合台汗国的军力参战，并在自己的国都热情招待了旭烈兀。

然后，具有领袖才能的贵由起用了其母亲乃马真皇后摄政期间所罢免的官员：牙鲁瓦赤、镇海及麻速忽（耶律楚材已于两年前去世），官复原职。

不仅如此，贵由还对汗位虚悬期间，宗王们的不法行为进行严查，由于拖雷家族没有任何违反扎撒行为，受到贵由的赞颂。针对其他诸王贵族们严重违法乱纪的行为，他重申了太宗窝阔台在位时颁布的一切法令，并且对贵族王公们违法乱纪的行为严惩不贷。这些举措既有利于重振汗廷朝纲，巩固汗位，也有利于维护社会的长治久安。

综观贵由即位后的种种施政，可以看出他还是想在政治改革中大显身手的。贵由给基督教士柏朗嘉宾留下良好的印象：“这位皇帝大约有四十至四十五岁，或者更年长一些；中等身材，聪明过人，遇事善于深思熟虑，习惯上举止严肃矜重。任何人没有见过他放肆地狂笑或凭一时心血来潮而轻举妄动，正如一直和他生活在一起的基督教徒们向我们叙述的那样。他宫中的一些基督教徒对我们说他们确信他将会皈依为一位基督教徒。”

好景不长，贵由上台不久，也像其父汗窝阔台晚年那样，整日沉溺于酒色之中，致使他本来极度虚弱的身体无力支撑。于是，他把汗廷政事全部委托于亲信大臣镇海、合答等人执行，而自己则纵情酒色，神游太虚之境。

为了笼络蒙古权贵，贵由还多次下令打开府库，把金银财宝赏赐给诸王、贵戚和大臣，以炫耀他的感念之情。这点上与其父窝阔台同出一辙。甚至有一次，他赏赐出去的银子高达七万锭，以此大肆挥霍，企图宣扬自己的名声超过其父窝阔台。实际上，他为蒙古帝国所做的贡献远不及其父窝阔台和祖父成吉思汗。多次大肆无度的赏赐，给蒙古帝国的财政造成了沉重负担，而后世大汗纷纷仿效，致使国库日耗，其统治也越来越难以为继。

对自己通过忽里台会议被推荐新汗之事，拔都所持的抵制态度，使贵由对其更加增添怨恨和疑惧之情。贵由对反对自己即位、拒不参加忽里台会议的拔都十分怨恨，但他知道拔都军事实力，不敢贸然挥师讨伐。

正是由于拔都从中作梗，才使五年前就可以登上属于自己的汗位，一直推迟到现在才踩在他的脚下。贵由对这个仇恨整整惦记了五年，一直耐心等待进行伺机报复的机会。

1247年，即位的第二年冬，贵由突然“病倒了”“当新春到来时，自作聪明的他说：‘天气转暖了，叶密立的空气合乎我的天性，那里的水也对我的病有利。’”于是，乃遣亲信四处散布大汗要率大军“西巡”的消息，到其原来的潜邸叶密立去修养，并派大将野里知吉率兵十万以及带去统领原花剌子模地区的军队。那一带本来属于金帐汗国的辖地，贵由却强词夺理地说拔都的萨莱城离那里太远，鞭长莫及，附属的部落时常滋事生非，所以汗廷另派驻军，其用意可见。隔了仅三天，贵由也率军西去。在途中与野里知吉的军队会合后，继续西进。

这一切并没有瞒过拖雷的遗孀唆鲁禾帖尼的眼睛，在与诸子研判形势后，断定贵由是以西巡的名义征伐拔都。他们决定在这场斗争中支持拔都，以博取他以后的庇护和支持。唆鲁禾帖尼忙遣阿都合飞马西行报知拔都，提醒他早做好准备，贵由已率领大军向金帐汗国推进。

1248年二月，贵由统率大军进至伊犁河和伊赛克湖之间的阿拉套山中，这里距萨莱城不到七天的路程。

接到确切情报的拔都，忙派出弟弟别儿哥和昔班率领一万人马前去接应贵由大军，以探知虚实。

贵由从东向西推进，昔班由西向东开拔，不久两军在横相乙儿（今新疆青河东南）不期而遇。这种突如其来的相遇，让贵由胆战心惊。心里蓦然掠过一丝不祥之兆，莫非自己偷袭的行动被拔都发觉了？

当晚，为了表示亲近，贵由在帐篷里宴请昔班。酒至酣处，昔班怒目而视贵由，说：“请大汗赐教，现在大汗前来疗养贵体，为何一不通知拔都，二还如此兴师动众，恐怕另有隐情吧？”

“大汗说不定几天就回去了，在没有接到诏命之前，不必做什么迎驾准备。”

“有备无患嘛。”

“此话怎讲？”

“毋庸赘言，大汗来此的目的已昭然若揭。不过，我金帐汗国兵多将广，时刻准备着迎击来犯之敌，想在这里占半点便宜都是妄想。”

“昔班，你要造反吗？”

见昔班有备而来，贵由抽出马刀，向昔班劈去。昔班急忙跳出圈外，挥刀迎战。因为事发突然，待大家缓过劲儿来时，两个人都倒在血泊里，同时停止了呼吸。这又成为一桩历史疑案。

1248年三月，贵由突然仓促离世，时年四十三岁，在位不满两年。

史书上众说纷纭，莫衷一是：《草原帝国》说，贵由是“由于过早地沉溺于酒色而去世”；拉施特的《史集》也载有“贵由生来体质虚弱，他大部分时间患有某种疾病，并且纵情酒色成习致使他的病加重”。

但英国的道森在其《出使蒙古记·鲁不鲁乞东游记》中却持有不同的看法：“关于贵由之死，我未能获悉任何明确的说法。安德鲁修士说，他是由于服用了给予他的某些药而死去的，一般怀疑这是拔都干的。但是，我听到的却是另一个故事。贵由曾经召拔都前来朝见，以对他表示臣服，拔都当即举行了盛大的仪式，启程出发。然而，拔都和他的部下非常害怕，因此派他一个名叫思梯坎（昔班）的兄弟先行。当思梯坎到达贵由那里，并且正要向他献盏时，发生了争吵，他们两人互相把对方杀死了。”由此可见，贵由死于拔都之手。

以上两种说法，一说是为拔都奸细毒死；一说与拔都之弟昔班（即思梯坎）在酒醉后争斗，相互把对方打死。

贵由死后，按照其长妻海迷失的旨意，灵柩被运送到其斡耳朵所在地叶密立（今新疆额敏县），后来葬在起辇谷。见有机可乘，唆鲁禾帖尼施展政治家的外交手腕，派出急使向痛不欲生的海迷失及其子忽察、脑忽等表示慰问和吊唁，并送去了衣物、食品和金银。拔都也停止前进，派使者沉痛吊唁贵由的仓促离世，并向海迷失的寡妻海迷失表示了慰问和友好。

两个人的举动显然是别有用心。唆鲁禾帖尼是为了先稳住海迷失，然后再私下里进行各种活动。而拔都代表的术赤系素来与窝阔台家族矛盾纵深，并且拔都与贵由更是彼此视对方为仇敌。拔都显然有更深层的打算。他也许在考虑如何帮助拖雷家族夺得汗权，姑且先让海迷失摄政以便于自己放手准备，放长线钓大鱼。

在蒙古帝国汗权之争中，刚即位两年仅在快意恩仇的报复中略施汗权的贵由尚未来得及展示身手建功立业便突然离世，像一朵在凌晨神秘绽放的昙花，迅速绚烂之后便归于沉寂，给这个世界留下诸多的遗憾和伪命题的假设。