战争可以转移人们的视线，朱元璋发兵远征云南。梁王两次杀了朱元璋的使臣，自知投降也难得到赦免。达里麻的十万精兵全被明军消灭，梁王君臣在滇池边自缢身亡。沐英奉命镇守云南，累破蛮兵，威镇边疆，也脱离了朝廷的风风雨雨，免遭劫难。

洪武十三年冬天，元朝的残余势力趁着朱元璋镇压胡惟庸叛乱后大力清洗胡党，朝野上下人心惶惶之际，又派了平章完者不花和乃儿不花挑动边衅，进犯永平。驻守永平的指挥使刘广不幸阵亡，但他手下的一名千户王辂借助地形地利竟将来犯者击退，还在战斗中俘虏了元平章完者不花。元军的另一名平章乃儿不花率师退回塞外，准备进行反扑。

朱元璋正为清除胡党和朝廷的政治体制改革焦头烂额之时，闻讯元军来犯，他倒高兴起来。他是个马上皇帝，最擅长的就是打仗，而且战事一起，可以掩盖政治斗争中许多为人诟病的东西。只可惜此时残元势力不大，打不了什么大仗。但他仍然大张旗鼓地于洪武十四年正月派遣徐达为征虏大将军，汤和、傅友德为左右副将军，帅领二十万大军出塞，征讨乃儿不花。

这一仗原不经打，徐达率兵出塞，乃儿不花不敢正面接战，明军迅速占领了全宁四部，残余的元军又龟缩到沙漠深处的老巢里去了。徐达乐得在北方休整了几个月，避开京城里的麻烦争斗，直到十月份奉命出镇北平，与燕王会合。

战争的确可以转移人们的视线，朱元璋尝到了甜头，立刻准备发动另一场规模更大的战争——远征云南，把迄今唯一由元朝余孽盘踞的省份收归大明帝国的版图。这也是他七八年前早就想完成的一桩心愿，只是因为云南路途遥远，且地处蛮荒，地形复杂，他想借时间的推移，残元复国无望，不战而屈人之兵，让盘踞云南的梁王折节来降。

云南古滇国地，汉武帝时彩云现南方，因而设置云南郡。三国时诸葛亮南征七擒孟获，蜀汉在此设郡，然历代均为各姓土酋管理。元世祖南下，打败段氏土酋，封第五子忽哥赤为云南王。现承袭王位的把匝剌瓦尔密被元顺帝封为梁王。梁王一直效忠于残元政权，每年通过海路向龟缩塞外的元主献纳饷银数十万两。元宫中所需的锦缎衣料及各种奢华的生活用品几乎全由梁王供给。

洪武六年，北平守军截获了梁王派往元庭的使者苏成，朱元璋派遣能说会道的待制王袆偕同苏成去云南谕降梁王。开始时梁王对王袆待之以礼，恰好这时元朝廷派丞相脱脱来云南征饷，知道朱元璋也派使者来了，脱脱厉声威胁梁王道：“殿下匿藏明使，难道是想背叛祖宗社稷吗？”梁王无奈，只得在朝堂上当着脱脱的面要王袆投降元朝，这自然遭到王袆的严词拒绝。梁王下令将他杀了，然后以国使之礼敛葬之。

虽然出了这件事，朱元璋仍然不想对云南用兵。三年之后明军又截获了云南派往元庭的使臣铁知院等。朱元璋复派湖广参政吴云随同铁知院再次去云南谕降梁王。一行人到达云南境内后，铁知院想遮掩自己被明军截获投降的丑行，胁迫吴云修改诏书，遭到拒绝后遂把吴云杀了。梁王也未深究此事，只是将吴云骸骨安葬了。

有了这两番谕降使臣被杀之事，朱元璋知梁王是不可能降顺的了。恰巧这时的政治形势需要他打一场规模较大的战争，因此他在洪武十四年九月，派遣颍川侯傅友德为征南将军，两位新锐猛将蓝玉和沐英为左右副将军，率领步骑三十万大举进攻云南。

傅友德有常胜将军之誉，擅长险隘山地作战。大夏明升小朝廷据四川天险力守，他率兵从陇西间道暗渡陈仓直扑川北，为荡平西蜀立下首功。云南地势较四川尤为险峻，无论从湖广或贵州四川入滇均需翻越崇山峻岭。大军至湖广，傅友德兵分两路：一路命都督胡海、郭英等率兵五万由永宁攻滇东北的乌撒，而亲自率主力沿沅水辰水河谷进入贵州，连克普定、普安等城，直逼滇东重镇曲靖。

曲靖是云南的门户，梁王见明军来袭，急忙派遣司徒平章达里麻领精兵十余万到曲靖布防。达里麻是梁王手下最有经验的将领，梁王闻知明军到达贵州就慌了，他却深不以为然。他说：黔西北遍布崇山峻岭，那里数不胜数的苗蛮部落就够明军对付的，他们哪能那么快到云南来？他率领十万大军到达曲靖后，也不忙着布防，整天沉溺在当地官员绅商的接风把盏中。当地的青楼妓馆相当发达，达里麻和他的下属们自然少不了在那里倚红拥翠，夜夜笙歌，尽情享乐。

明军占领黔西重镇普安后，原准备在那里休整几天。沐英对主帅傅友德建议道：“元兵估计我军远来，不熟悉地形，一时不能深入滇境，必定疏于防范。我军若出其不意，以部分兵力倍道急进，打他一个措手不及，定能破敌致胜。”傅友德很欣赏这位青年将领的睿智果敢，于是差遣他为先行，连夜进军曲靖。

大军进入滇境，已近拂晓时分，忽然天降大雾，四面茫茫不见人。明军冒雾前进，至天明时抵达一条水流湍急的大河。沐英一查地图，原来这就是曲靖城东北的白石江。

明军的神速推进使达里麻大吃一惊，他急忙亲率精锐部队万余人在白石江西岸布防截击来犯之敌。两军隔河相望，壁垒森严。傅友德命士兵在山中砍伐树木，扎成数百木筏，准备乘势强行渡河。但由于白石江水流湍急，木筏刚放下河离岸数尺即被冲向下游。而对岸敌军的箭矢却如蝗虫般射来，木筏上的士兵皆被射倒，葬身急流之中。沐英遂向傅友德建议暂停攻击，而令士兵们在江边大张旗帜，擂鼓呐喊，装成随时要发动总攻的模样，造成对岸敌军的高度紧张。这时，他派遣一支奇兵从下游偷偷潜过江去，每个人身上都裹着几层旗帜，身背铜号。这几十个人潜入元军身后，在山林中散开来，到处挥舞旗帜，吹响铜号。达里麻以为被明军抄了后路，连忙分兵去抵敌。江边的防御也一时乱了阵脚。

这时，沐英下达了总攻击令。伏在江东岸的弩弓手以强劲的箭雨压得元军抬不起头来。然后，傅友德从全军中挑选出来的熟悉水性的士兵身背大刀泅过河去，一阵疯狂砍杀，把守在江西岸的元军杀得落花流水。这时，潜伏山中的明军乘势杀出，元军腹背受敌，在慌乱中拼命往曲靖城内逃去，任凭达里麻怎样弹压也制止不住。

沐英控制了白石江两岸，接着数万大军陆续以各种方式渡过河去。骑兵的马匹也纷纷下河泅渡，一时间数千匹战马充塞不太宽的河面，激流都为之阻塞，场面蔚为壮观。

达里麻见白石江失守，急忙返回曲靖，调遣他所辖的十万大军在曲靖城下布下阵势，准备作殊死抵抗。这时，傅友德已率大军渡过白石江，在他的指挥下，沐英亲率铁骑冲入惊魂未定的元军阵中，而傅友德从容布置左右两翼合围。曲靖城下一场鏖战，元军横尸十余里，被俘二万余人，主帅达里麻连举刀自杀都来不及就被沐英活活擒拿于马下。

曲靖距云南城不过数百里，且一路坦途，无险可守。达里麻兵败的消息传来，梁王把匝剌瓦尔密的王宫中立刻像炸了的马蜂窝，乱成了一团。因为达里麻率领的十几万精兵是梁王赖以生存的全部卫戍，现在却被明军一举击溃，连主帅都做了别人的俘虏，还有什么力量可以阻挡明军长驱直入呢？

梁王把匝剌瓦尔密两次杀了朱元璋的使臣，知道自己虽为元朝宗室，即使投降也难得到明军的宽待。这时，他派到前线监军的右丞驴儿从曲靖军中侥幸逃回。驴儿禀告梁王道：“千岁，达里麻司徒是极会用兵之人，白石江失守之后他将我军精锐布于曲靖城下，深壕坚垒，誓与明军决一死战，奈何明将沐英骁勇异常，亲率铁骑冲入我阵中，而明军主帅傅友德指挥两翼包抄。他们的士兵装备精良，骁勇善战，炮矢弩箭直压得我军抬不起头来。没多久就把达里麻将军的战阵冲得支离破碎。达里麻得知必将陷入铺天盖地而来的明军包围之中，情急之下要微臣脱下官服从战阵缝隙中觅机逃回，禀告殿下他将与阵地共存亡。微臣后来得知，达里麻身陷重围，未等他拔刀自尽即被明军擒去。”

梁王听了驴儿的报告，心中更是惶恐惊悚，连夜出西门逃往罗佐山中的忽纳寨。过了数日，探知明军已入驻云南城，正在搜寻他们君臣的下落。梁王在逃难中仍放不下他的王爷架子，带着他的臣僚宫室随从一大帮人，哪能不露踪迹？眼看明军将追缉到此，梁王慨然长叹道：“孤生为元裔，死作元臣，岂能做朱元璋的阶下之囚？”言罢，他脱下身上的龙衣，命人举火烧掉，然后令军士将他的王妃嫔妾及子女统统赶到滇池深处溺水而亡。

梁王把匝剌瓦尔密站在滇池边上，满脸流泪地看着妻儿们投水的涟漪消失。然后与他的大臣左丞达的、右丞驴儿扑通跪在地上，朝北叩拜。在不远处的草舍中，他已命人在屋梁上挂上三幅白绫。他们君臣三人迈着沉重的脚步走进草舍，各自踏上早已准备的凳子，从容把白绫套进自己的脖子。这时梁王在中央，两边是他的左丞右相，他们朝远处的青山绿水看了最后一眼，各自用力一蹬脚下的凳子，沉重的身体立即高高悬挂在房梁之上，三魂七魄追随万里之外草原上的蒙古列祖列宗去了。

蓝玉、沐英由曲靖进军云南城（今昆明市），一路没有遭遇抵抗。军至板桥，没有跟随梁王逃亡的右丞观音保带领一些官员出城迎降。

打下曲靖后，傅友德亲率一支军队北上攻乌撒。蓝玉、沐英接受了观音保的投降，然后整军入城。按照傅友德的指示，对入城部队严饬纪律，张贴安民告示，同时积极追捕逃亡的梁王及元室官员。后来，沐英得知梁王君臣已经自缢身死，他下令将他们的尸体妥善安葬于罗佐山中。朱元璋一贯善待元宗室，也经常旌扬为元室尽忠死难的忠臣烈士，沐英自然知道该怎么做。

傅友德攻下乌撒后远近蛮部如东川、乌蒙、芒部等，陆续望风归附。沐英又分兵攻取临安诸路。至此，云南境内，除边远蛮荒部族，大部皆已平定，只剩下大理这个重要据点没拿下来。

大理世为段氏所据。梁王为了拉拢段氏，曾将女儿嫁给大理土酋段得功，借此倚仗段氏的强大兵力和影响统治云南。后来梁王怀疑段得功造反将他诱杀了，因此与大理段氏结下冤仇。明军袭来时大理段氏也就隔岸观火，不来援助梁王了。

当时大理的统治者为段明、段世兄弟。朱元璋登基称帝时，他们的父亲段宝曾遣使奉表归附。因此傅友德攻克云南后，以朝廷名义授予段明大理宣慰使之职。谁知段明竟回信说：大理自唐宋以来就是与中原交好的外邦，汉武帝和元世祖亲征都只到达鄯阐（即今昆明），未及大理。请依唐宋故事许我纳贡称臣，每年一小贡，三年一大贡，乞赐班师云云。傅友德当即回书怒斥道：

大明龙飞淮甸，混一区宇。陋汉唐之小智，卑宋元之浅图。大兵所至，神龙助阵，天地应符。汝段氏接武蒙氏，运已绝于元代，宽延至今。我师已歼梁王，报汝世仇，不降何待？

段氏兄弟他们倚仗大理城背靠点苍山、西临洱河的险峻地势，对傅友德的最后通牒不予理会。他们知这一仗不能避免，集中蛮兵主力扼守在易守难攻的龙首关和龙尾关，借以阻抗明军。

傅友德命蓝玉、沐英率师进攻大理。沐英来到龙尾关下，果然该地山势极为险峻，两边悬崖峭壁，只有一个狭窄而居高临下的关口是通往大理的唯一通道。关前还有水流湍急的洱河横亘于前，作为守关者的天然屏障。而关上的蛮兵防卫极为森严。远远望去，关上刀枪林立，垛口里暗藏弩弓毒箭，甚至还有数尊能发射铁籽霰弹的火炮。

蓝玉、沐英召集众将计议，决定派遣定远侯王弼率一支军溯洱河而上，去攻打设防相对薄弱些的龙首关，牵制段氏土酋的兵力。又遣骁将胡海率数百健卒于夜半四鼓由石门间道渡河，绕至点苍山后，攀树援岩而上，在龙尾关后的山顶上遍树明军旗帜。只待天明，胡海一声号令，数百士兵在树林间大声鼓噪，挥舞旗帜，使关上的蛮兵以为被明军抄了后路。而攻关的将士则大受鼓舞，准备好攻关的云梯火器，强弓弩箭，只待沐英一声号令，立即渡河攻关。

这时，沐英观察到守关的蛮兵出现惊乱现象，只见他令旗一挥，身先士卒，策马冲向洱河。一时间，河水几乎淹没了马腹，关上的蛮兵也纷纷向河中射箭。沐英大喝一声，挥动长枪拨开迎面而来的箭矢，带领士兵们奋勇冲上河岸。这时，明军强大的火炮弩箭已将关上的蛮兵压得抬不起头来。接着，训练有素的攻城部队抬着云梯、火器蜂拥而上，关上的蛮兵本已军心动摇，在明军强大的压力下纷纷溃逃作鸟兽散。

王弼顺利攻下龙首关，与沐英合兵一处直袭大理城。这时点苍山上的胡海也挥军驰下，前后夹攻，段世在明军的包围下企图作垂死挣扎，终于力尽被擒。另一个土酋段明也在他的官衙中被捉到。后来他们兄弟俩被解送到京都，自以为没有了生路。朱元璋却传谕道：“尔父段宝曾有降表，朕不忍废汝。”于是赐他俩一个名归仁，一个名归义，均授镇抚之职，只是调到永昌雁门等地，不令其回归大理，免得他们再纠集蛮夷兴风作乱。

大理平定后，沐英又分取鹤庆、丽江等城，破石门关，下金齿，滇西南诸蛮部一律降服。自此云南全境除边境少数蛮荒之地外尽皆平定。

沐英偕蓝玉回军云南城，与傅友德等会集滇池，联名向朝廷报捷。平定云南之功以沐英最大，且沐英原是朱元璋的义子，让他镇守边疆甚至比自己那些未经战阵的藩王儿子都放心。于是朱元璋颁诏，令傅友德、蓝玉等班师，留沐英镇守云南，并将元朝所设的中庆路改为云南府，大理路改为大理府，设都指挥使司管辖之。

云南是个多民族的边远省份，许多与缅甸、安南交界的地方世为部落士酋统治。元朝政府对这些部落遣使招降，授士酋宣慰使之职。宣慰使是朝廷承认的少数民族部落土官的最高职务，明代在吐蕃和云南都设有。

在沐英镇守云南时，边境蛮部时有叛乱。在中缅交界处有个较大的蛮部百夷，元朝授予的宣慰使叫思伦发。该地与金齿接壤，金齿降明后，思伦发恐大军入境讨伐，连忙派遣使者入京朝贡，表示愿归顺新朝。朱元璋见他态度这么积极，于是仍然授他为明朝的宣慰使，还让他兼统邻近的麓川诸部。谁知思伦发野心勃发，以为明朝政府软弱可欺，仗着自己有十几万蛮兵，居然造起反来，发兵劫掠和占据邻近的景东等地。

沐英自然不能容忍思伦发的叛乱，派遣了都督冯诚率兵去清剿。谁知景东一仗，冯诚差点全军覆没，手下的一名千户王升也战死沙场。

沐英一面把战况禀报朝廷，一面四处调兵，准备亲自率军前去清剿思伦发。此时思伦发已退回自己的领地。可能是朱元璋不愿扩大事态，命令沐英暂不发兵，而是屯兵要害之地，以逸待劳，采取观衅后动的策略。

沐英奉旨行事，自楚雄至景东，每六十里设一营堡，率兵屯守，令思伦发无懈可击。

过了一年，狂傲好战的思伦发纠集了其他蛮部入侵摩沙勒寨。沐英早有准备，命都督宁正迎头痛击，大破群蛮，斩首一千五百余级。思伦发吃了败仗，深以为奇耻大辱。竟然倾寨而来，气势汹汹地率领号称三十万蛮兵入侵定边。

沐英闻定边告急，亲率三万精骑前往驰救。沐英心里很清楚，所谓三十万蛮兵完全是虚张声势，只要狠狠败它一阵，各部蛮兵就会各顾各地作鸟兽散。

都督冯诚率部刚与蛮军接触，忽见蛮军阵内冲出数千人，身披藤甲，脸上画着花花绿绿的鬼脸，驱赶着数十头大象，象身上也披着竹子做的护甲，竹筒上绑着锐利的标枪。象群气势汹汹地冲过来，都督冯诚从没经过这样的战阵，他的士兵虽备有强弓弩箭，但听说象皮刀枪不入，心中颇有些疑惧。这时，有一名指挥张因率弩箭手来到阵前，只见他弯弓搭箭，瞄准冲在前头的大象，叫一声：“着！”箭矢恰好射正大象的眼睛，那头象痛极吼叫着乱冲乱突，倒把来不及躲避的蛮兵踩死了几个。士兵们见张因得手，竞相瞄准大象的眼睛膝头等处施放弩箭。明代军队中的弩箭有极强的穿透力，任凭象皮坚厚也能穿透，军中更有火铳手，他们投入战斗后，更是炮声震天，硝烟弥漫，大象们被吓懵了，不再听蛮兵的驱使，反而掉头来乱冲乱跑，它们身边的蛮兵躲避不及，反被踩死和标枪戳死不少。

破了大象阵，沐英更命三军奋勇向前。这时，敌军中冒出一名叫昔剌亦的蛮将，他带的本部蛮兵也异常骁勇。都督宁正的左军将士被逼得节节后退。沐英骑着马在高处望见此情况，立即剑眉倒竖，从小校手中取过佩刀，喝声：“左右随我取贼首来！”他带领一拔亲兵从高岗上急驰而下。

昔剌亦忽然瞥见明军中一勇士握刀驰来，他在惊恐中还没来得及抵敌，只见沐英手中刀光一闪，昔剌亦的人头已滚落马下！

明军将士见主帅冲锋在前，士气陡然高涨，宁正将左军，汤昭将右军，冯诚居中，一齐掩杀过去。蛮兵虽有藤甲护身，禁不住明军的强弓利弩，一个个刺猬般被钉在地下。骑在象背上的蛮军头领更成了活靶，个个身中十数箭，伏在象背上死去。

一场恶战，明军大获全胜，共斩首四万余级，生获三十七头大象。其余的大象尽皆死去，后来堆在一起焚化，恶臭远处皆可闻到。

没有被歼灭的蛮部纷纷逃入山中，从此再也不敢兴风作乱。罪首思伦发索性越过边境，逃到缅甸去了。若干年后方回来上表乞降，贡献了大量的麝香宝石等物品。

那年冬天，诸蛮平定后沐英入朝复命。朱元璋特别赐宴奉天殿，赏黄金二百两、白银五千两、钞五百锭、彩帛百匹。沐英返回云南陛辞的时候，朱元璋下座亲手将他扶起，拍着他的背说：“使我高枕无南顾忧者，沐英也。”表示对他极度的信任。

沐英于洪武二十五年病逝于云南，朱元璋颁诏令他的子孙世代镇守云南，沐氏因而脱离当时朝廷的风风雨雨，在屠戮功臣的腥风血雨中，得以免遭劫难。